Già in epoca tardo romana esisteva un piccolo insediamento su questa sponda del fiume dove arrivava l'estremità del predecessore del Ponte Vecchio. In questa zona vivevano soprattutto mercanti e figure di passaggio, fra i quali si distinse una colonia siriana che fondò la chiesa di Santa Felicita. Con l'espansione della città nel primo medioevo, grazie anche a un periodo di pace generale, si svilupparono numerosi borghi fuori dalle mura in corrispondenza alle porte di accesso della vecchia cinta muraria che gradualmente furono inglobati nelle nuove mura. L'Oltrarno fu l'ultima zona di Firenze a essere integrata, con la sesta cerchia di mura che fu completata nel 1333. La costruzione dei due nuovi ponti, già a partire dal Duecento, testimonia come comunque questa zona fosse già densamente popolata ed animata da numerosi traffici. Zona di carattere squisitamente popolare, vi risiedeva la piccola manodopera e gli artigiani. Sebbene la via francigena non passasse da Firenze, con il tempo il passaggio in città divenne una via alternativa per i pellegrini diretti a Roma, e sorsero numerosi ospedali e alloggi dal Ponte Vecchio fino all'attuale Porta Romana e oltre.

Un drastico cambiamento avvenne sul finire del '400 quando le ricche famiglie fiorentine iniziarono a guardare a quest'area come uno spazio dove poter costruire nuovi grandi palazzi e residenze fastose. Questa zona ancora un po' rurale e tranquilla iniziò ad essere vista come più salubre rispetto alla ipertrafficata sponda nord. Fra i primi nuovi residenti vi furono i Pitti, che edificarono la parte centrale dell'omonimo Palazzo Pitti, ma fu solo con l'arrivo della famiglia Medici nel 1550 che la zona diventò d'obbligo per la nuova nobiltà cittadina. In quel periodo sorsero numerosi palazzi sulle vie Romana, Maggio e dei Serragli che cambiarono definitivamente il loro aspetto.

Nel 1865 altri importanti lavori, conseguenti lo spostamento della capitale d'Italia a Firenze, portarono alla realizzazione del panoramico Piazzale Michelangelo, un nuovo salotto e punto di ritrovo cittadino, e il taglio dell'omonimo viale Michelangelo sulle colline, divenuto zona di residenza di lusso per la nuova alta borghesia otto-novecentesca.

Nonostante tutto, il quartiere non ha mai avuto uno sviluppo caotico ed oggi, soprattutto nella zona fra Santo Spirito e San Frediano a ovest, oppure nel quartiere di San Niccolò ad est, si respira ancora l'atmosfera tradizionale più autentica della città, non turbata nemmeno dallo sviluppo dell'industria turistica, che qui è più discreta e sostenibile.