San Francesco d'Assisi visitò Firenze già nel 1211, percorrendo la via Cassia. Nel 1226-1228 un gruppo di suoi seguaci si stabilì in città, scegliendo una zona inospitale subito fuori le mura, al centro di un'isoletta formata da due bracci dell'Arno che si separavano vicino all'attuale piazza Beccaria, per ricongiungersi davanti alle mura che passavano all'altezza di via Verdi-via de' Benci. Qui fondarono un oratorio che, al crescere della comunità di frati, fu prima ingrandito e poi, dal 1252, completamente ristrutturato.

Tali lavori provocarono vivaci controversie tra i frati, tra chi voleva un edificio essenziale e povero, in linea con la Regola, e chi un'architettura più ampia. In ogni caso la nuova chiesa si rese presto inequivocabilmente insufficiente, per cui nel 1294 si decise di ricostruire ex-novo l'edificio, con un grandioso progetto elaborato probabilmente da Arnolfo di Cambio, l'architetto impegnato in quegli anni nei più grandiosi progetti del Comune. Giovanni Villani ricordò come la chiesa venne fondata il 3 maggio di quell'anno, alla presenza di "molti vescovi e prelati e chierici e religiosi e il podestà e il capitano del Popolo e priori e tutta la buona gente di Firenze, uomini e donne, con grande festa e solennità". Si iniziò a lavorare dall'abside, lasciando temporaneamente in uso ai frati la vecchia chiesa, finché fu possibile[1]. I resti dell'antico edificio sono stati localizzati nel 1966, a seguito del cedimento del pavimento della basilica dopo l'alluvione di Firenze.

Sull'attribuzione ad Arnolfo di Cambio non abbiamo documenti scritti che lo confermino, ma la critica ha confermato ormai l'attribuzione tradizionale, sia per l'elevato livello qualitativo del complesso, sia per le analogie con altre opere del grande architetto. Fu edificata a spese della popolazione della Repubblica fiorentina. Alla morte di Arnolfo nel 1302 doveva essere completata la parte del coro e del transetto, con le cappelle. Procedendo con speditezza, i lavori nel 1320 resero la basilica utilizzabile, ma in seguito, le vicende della crisi, dell'alluvione e della peste, ne rallentarono vistosamente il completamento. Non si sa esattamente quando la basilica fu terminata, forse attorno al 1385. Fu comunque consacrata solo durante l'epifania del 1443 dal cardinale Bessarione, alla presenza di papa Eugenio IV[1]. Durante l'occupazione francese, Vivant Denon rastrellò il San Francesco, e il Miracolo del moribondo dipinto da Pesello Peselli, proveniente dal convento per inviarlo in Francia, oggetto delle spoliazioni napoleoniche. Il convento nacque praticamente in contemporanea alla basilica. Al nucleo iniziale si aggiunsero presto la sagrestia, il dormitorio, l'infermeria, la foresteria, il refettorio e la biblioteca[1].

per trasformare Santa Croce nel grande mausoleo della storia italiana.

Nel 1966 l'alluvione di Firenze inflisse gravissimi danni al complesso della basilica e del convento, situati nella parte più bassa di Firenze, tanto da diventare tristemente nota come simbolo delle perdite artistiche subite dalla città (soprattutto con la distruzione del Crocifisso di Cimabue), ma anche della sua rinascita dal fango, attraverso la capillare opera di restauro e di conservazione.