El cuerpo de mineral fue depositado en el periodo Carbonífero (300-350 Ma) por actividades hidrotermales sobre el fondo del mar. El área del río tiene una historia de actividad extractora por parte de todos los pueblos que se asentaron en la región, como los íberos (que empezaron en el año 3000 a. C. y lo denominaban Iberus), los fenicios, romanos (que lo denominaban Urium) y los musulmanes. La minería continuó durante la era fenicia y la romana hasta los musulmanes en la segunda parte del siglo XIII. Fue principalmente de cobre, pero también de hierro y manganeso.

Se ha llegado a identificar al Tinto con el «río Tartessos» al que hacen referencia algunos historiadores de la Antigüedad, como Estesícoro. En opinión del historiador José María Blázquez, «la descripción de Estesícoro sobre las fuentes del río Tartessos se ajusta con asombroso rigor» al nacimiento del Tinto.[1]​

En el siglo XIX comenzó la explotación minera de la zona a gran escala, llevada a cabo principalmente por empresas del Reino Unido. Destacaría en este sentido la Rio Tinto Company Limited (RTC), que llegó a construir una línea férrea que seguía el curso del río hasta llegar al puerto de Huelva. La RTC también construyó, en 1878, el embalse Marismilla con el objetivo de sacar agua procedente del río Tinto que sería empleada para la obtención de cobre por vía húmeda a través de la Cementación Planes y, posteriormente, de la Cementación Naya.[2]​ Después de que las minas alcanzaran la producción máxima en 1930, esta disminuyó y se terminó para el cobre en 1986, y para la plata y la extracción de oro en 1996.[3]​ Toda actividad minera cesó en 2001.