Inizialmente denominato Museo della pittura non-oggettiva (Museum of Non-Objective Painting), il Guggenheim fu costruito per esporre le avanguardie artistiche che si andavano sempre più imponendo, come l'astrattismo i cui artisti principali erano Vasilij Kandinskij e Piet Mondrian. Il museo fu trasferito nella sede attuale, quando l'edificio progettato da Frank Lloyd Wright fu completato.

Il caratteristico edificio, ultimo grande lavoro di Wright, catturò subito l'attenzione dei critici architettonici, ed è ancora mondialmente riconosciuto come uno dei capolavori dell'architettura contemporanea. Dalla strada, l'edificio assomiglia a un nastro bianco che si avvolge attorno a un cilindro più ampio in cima che alla base. Il suo aspetto è in forte contrasto con i più caratteristici grattacieli di Manhattan che lo circondano, fatto molto gradito a Wright che dichiarò che il suo museo avrebbe fatto sembrare il vicino Metropolitan Museum of Art "simile a una baracca Protestante".

All'interno, la galleria espositiva forma una dolce spirale che sale dal piano terra fino alla cima dell'edificio. I dipinti sono esposti lungo i muri della spirale e in alcune stanze che si trovano lungo il percorso. La maggior parte di coloro che criticarono l'edificio si concentrano sul fatto che questo oscurasse le opere esposte al suo interno e che è particolarmente difficile appendere le opere lungo i muri né piatti né verticali della spirale, non sufficientemente illuminata dalla grande vetrata centrale.

Nel 1992 fu aggiunta all'edificio una torre rettangolare, più alta della spirale originale, progettata dallo studio Gwathmey Siegel and Associates Architects. L'edificio era già divenuto un'icona, al punto che questa aggiunta al progetto di Wright fu molto contestata. Dal 7 luglio 2019 fa parte del patrimonio dell'umanità, all'interno del sito seriale Opere architettoniche del XX secolo di Frank Lloyd Wright[1].