L'area in cui oggi sorge la Basilica era occupata fin dall'epoca romana da edifici di culto e di utilità sociale. Il rovinoso incendio nel 64 a.C.. distrusse però gran parte degli edifici del Foro Romano, che vennero ricostruiti solo in seguito alla vittoria di Roma nella guerra giudaica. In questo esatto luogo l'imperatore Vespasiano fece costruire un complesso conosciuto come il Foro della Pace, con intento celebrativo, che comprendeva un piccolo tempio, le fontane e la biblioteca Pacis, una grande sala con pianta rettangolare. In seguito l'imperatore Massenzio decide di ampliare il complesso, ed all'inizio del IV secolo fa costruire a fianco alla biblioteca un grande edificio a pianta rotonda a cui si accedeva direttamente dal Foro Romano. La leggenda narra che il tempio fosse più che altro un monumento funebre, costruito dall'imperatore per l'adorazione del suo stesso figlio, morto prematuramente, ed era infatti chiamato Tempio del divo Romolo.[1]

Il tempio venne donato da Teodorico il Grande re degli Ostrogoti, e da sua figlia Amalasunta nel 527 a papa Felice IV, insieme alla biblioteca del Foro della Pace. Il papa unì i due edifici per formare una basilica dedicata ai due santi greci, Cosma e Damiano, in contrasto con l'antico culto dei Dioscuri, Castore e Polluce, che erano stati venerati sino alla chiusura nel vicino tempio situato nel Foro Romano. Proprio in contrasto alla coppia di fratelli venerati nell'era pagana del tempio, il Papa decide di dedicare la nuova Basilica ad un'altra coppia di fratelli, martiri della religione cristiana: Cosma e Damiano, due medici dell'Asia Minore che nel nome di Dio soccorrevano i più poveri e fornivano cure mediche a chiunque ne avesse bisogno. La scelta di contrapporre alla coppia dei Dioscuri una seconda coppia vuole ancora una volta accentuare il cambiamento dell'edificio, dal paganesimo alla cristianità, e per rendere ancora più forte questa idea le reliquie dei due Santi vengono fatte trasportare a Roma e collocate sotto l'altare.[2] La basilica ha da subito un'importanza fortemente simbolica, poiché rappresenta il primo edificio di culto cristiano all'interno dell'area del Foro Romano, vero e proprio simbolo del potere e della socialità della Roma imperiale. Il maestoso mosaico absidale ha proprio funzione celebrativa di questo grande cambiamento, realizzato con materiali pregiati è uno dei mosaici più importanti per gli studiosi della storia dell'arte, è uno degli ultimi esempi di arte bizantina.[3]

Proprio in onore ai suoi patroni, la chiesa ha sempre svolto una funzione sociale importante: nel medioevo, ad esempio, la basilica dei Santi Cosma e Damiano era un vero e proprio centro di aiuto per i più bisognosi, dove veniva offerta assistenza e riparo non solo ai poveri della città, ma anche ai pellegrini in viaggio. In particolare la basilica era un luogo chiave del culto mariano. La leggenda narra che papa Gregorio Magno stesse passando di qui, quando ebbe la visione della Madonna che gli disse: "Gregorio, perché non mi saluti più, come facevi sempre?”.[4]

Nel IX secolo vennero collocati nella chiesa i busti dei santi Marco e Marcelliano, che vennero riscoperti nel 1583 durante il pontificato di papa Gregorio XIII.

Nel 760 d.C. è un altro papa a incrociare il suo destino con quello della basilica: Paolo I infatti decide di costrurire sulla destra della basilica l’Oratorio di San Pietro in Silice, il luogo con il tempo diventa un luogo chiave della venerazione di San Felice e si credeva che la sua acqua miracolosa avesse il potere di guarire i fedeli, richiamando persone da tutta Roma.

Nel 1512 la chiesa fu concessa al Terzo Ordine Regolare di San Francesco (T.O.R.), che tuttora la officia. Annessa vi è la casa generalizia dell'ordine.

I lavori di ammodernamento e sistemazione della basilica iniziarono già sotto il pontificato di Clemente VIII, in particolare si effettuarono dei lavori atti alla protezione ed alla stabilizzazione dell'edificio. Anche lo spazio interno della chiesa venne ridisegnato: a partire dalla navata centrale, sui lati, vennero sviluppate sette cappelle minori: Cappella della Crocifissione, la Madonna, S. Antonio, S. Francesco d’Assisi, S. Barbara, S. Alessandro, S. Rosa.[4]

Nel 1632 papa Urbano VIII ordinò il restauro della basilica. Il lavoro, progettato da Orazio Torriani e diretto da Luigi Arrigucci, consisté nel rialzamento di ben 7 m del livello del terreno, che fu quindi portato alla quota del Campo Vaccino, in modo da evitare infiltrazioni d'acqua. L'antico pavimento della basilica è tutt'oggi visibile nella "chiesa inferiore", costituita negli spazi originari attualmente interrati. Anche le vecchie mura romane sono state rimodellate e ricostruite, mentre sono stati costruiti e annessi il monastero ed il cortile porticato, arrivando alla sua forma attuale.[5] Per firmare questa sua opera, Papa urbano VIII fa inserire il suo stemma papale nel nuovo soffitto a cassettoni della basilica.

Nel 1947 la vecchia entrata attraverso il cosiddetto "tempio di Romolo" venne chiusa e sostituita da un nuovo ingresso realizzato su via dei Fori Imperiali. Contemporaneamente il tempio di Romolo fu ripristinato nello stato di epoca romana.