Wie Funde belegen, ist Milos schon seit 5000 v. Chr. ständig bewohnt. Aus der frühen Bronzezeit rund um das Jahr 2500 v. Chr. stammen Siedlungsfunde, die der Keros-Syros-Kultur zuzuordnen sind. Seit dem Ende der frühkykladischen Zeit um das Jahr 2000 v. Chr. lag mit Phylakopi eine der ersten städtischen Siedlungen auf Milos, die neben Agia Irini auf Kea und später auch Akrotiri auf Santorin zu den fortschrittlichsten Städten des Mittelmeerraumes gehörte. Sie bestand auch in mykenischer Zeit bis um 1100 v. Chr. weiter. Milos war damals ein Zentrum des Handels mit Keramiken und Obsidian, dem Material für die meisten Werkzeuge der Zeit.

Während des Peloponnesischen Krieges im 5. Jahrhundert v. Chr. widersetzten sich die Bewohner von Milos dem mächtigen Athen. Nachdem die Athener den gleichnamigen Hauptort der Insel durch eine Belagerungsmauer umschlossen hatten, gingen der Stadt die Vorräte aus und sie musste sich auf Gedeih und Verderb ergeben. Daraufhin wurden alle männlichen Einwohner hingerichtet, die Frauen und Kinder versklavt. Der Athener Politiker und Historiker Thukydides schildert diese Begebenheit im Melierdialog in Buch V, Kap. 84–116 seines Werks über den Peloponnesischen Krieg.[1]

Während des Zweiten Weltkrieges war die Insel von deutschen Truppen besetzt.