De stad werd in het jaar 190 v.Chr. gesticht door koning Eumenes II van Pergamon, die de stad noemde naar Hiera, de vrouw van Telephus, stichter van Pergamon.

In de oudheid stond de stad hoofdzakelijk onder Romeinse invloed. De belangrijke Stoïsche filosoof Epictetus werd er in 55 na Chr. in slavernij geboren. Hij beïnvloedde een aantal Romeinse keizers, vooral Marcus Aurelius, met zijn denkbeelden over innerlijke vrijheid en geestkracht. De bouwwerken in Hiërapolis zijn voornamelijk in Romeinse stijl opgetrokken. Het was een Romeinse toeristenplaats. Men kwam van ver naar de thermale bronnen van Pamukkale. Hiërapolis werd een stad gericht op ontspanning, met een theater, een tempel gewijd aan Apollon, een arcaden-boulevard en een typisch Romeinse marktplaats (forum). Maar door de vele aardbevingen in het gebied heeft Hiërapolis zich nooit volledig kunnen ontwikkelen.

Onder Byzantijnse invloed heeft de stad nog een tweede bloeiperiode gehad. Met de komst van het christendom kreeg Hiërapolis een bisschopszetel en werd er een basiliek gebouwd, en het bekende "Octagon", een achthoekige kerk waar Filippus de evangelist begraven ligt.

Het gebied rond Hiërapolis was rijk aan marmer van goede kwaliteit. Dit was voor de stad een belangrijke bron van inkomsten. Het marmer is zelfs in de "Hagia Sophia" in Istanboel gebruikt.

Na de zware aardbeving van 1354 was de stad volledig verwoest en dat was het einde van haar geschiedenis.

In de richting van het hedendaagse Denizli lag Laodikeia (aan de Lycus; Grieks: Λαοδίκεια έπι Λύκωι), dat bekend is uit de Bijbel. (In de Openbaring in de Bijbel is Laodikeia een van de zeven christelijke gemeenten in Klein-Azië)