I lavori per la costruzione iniziarono nel 312 a.C. per volere del censore Appio Claudio Cieco (Appius Claudius Caecus, importante esponente della gens Claudia), che fece ristrutturare ed ampliare una strada preesistente che collegava Roma ai Colli Albani,[1] prolungandola fino a Capua, da alcuni anni posta sotto il controllo romano. Alla metà del III sec. a.C. il tragitto fu esteso fino a Maleventum, in cui erano stati da poco dedotti coloni romani, che nello stesso periodo mutò il nome in Beneventum (Benevento). I lavori di costruzione si protrassero durante la seconda metà del III sec. a.C., quando fu raggiunta Tarentum (Taranto), e poi fino a verso il 190 a.C., epoca in cui fu completato il percorso fino al porto di Brundisium (Brindisi).

La funzione primaria del tracciato era di garantire un rapido movimento delle truppe verso l'Italia meridionale, al fine di consolidare il dominio di Roma su quella parte della penisola. Essa tuttavia divenne fin dal principio una fondamentale via di commercio, facilitando l'afflusso nell'Urbe di prodotti di alto artigianato realizzati nelle fiorenti città della Magna Graecia. Inoltre l'accorciamento dei tempi di viaggio tra Roma e i grandi centri del Meridione nonché la maggiore comodità e sicurezza del percorso determinarono in breve una grande apertura dei ceti abbienti della società romana verso la cultura greca: nei decenni successivi alla costruzione della strada si diffusero gradualmente a Roma il teatro e la conoscenza della lingua greca e crebbe l'apprezzamento per l'arte e la letteratura ellenica; nuove dottrine filosofiche (pitagorismo) e religiose si diffusero tra i Romani.

Nel 71 a.C. i circa 6 000 schiavi ribelli guidati dal celebre Spartaco, catturati in battaglia, furono crocifissi lungo la strada nel tratto da Roma a Capua, come monito per gli schiavi presenti sul territorio italiano.

La strada fu restaurata ed ampliata durante il governo degli imperatori Augusto, Vespasiano, Traiano e Adriano. L'imperatore Traiano fece anche realizzare, tra il 108 ed il 110, una diramazione denominata via Appia Traiana, che da Benevento raggiungeva Brindisi attraversando l'Apulia con un nuovo percorso in gran parte vicino alla costa e pianeggiante.

Dopo la caduta dell'Impero romano d'Occidente (476) la mancanza di opere di manutenzione provocò l'abbandono graduale di segmenti del percorso, sostituito ormai dalla via Traiana. Nel 535 lo storico bizantino Procopio la descrive tuttavia ancora in buono stato di conservazione.

Negli anni 1950 e 1960 lungo il tratto iniziale della via si realizzarono ville esclusive che divennero residenza dell'alta società della Capitale. Le necessità di tutela del patrimonio storico-archeologico e paesaggistico legati alla strada antica portarono nel 1988 all'istituzione del parco regionale dell'Appia antica, anche allo scopo di preservare dalle speculazioni edilizie il territorio attraversato dalla strada da Porta San Sebastiano alle falde dei Colli Albani.

Ampi tratti della strada sono ancora conservati nel Lazio, in Campania, in Basilicata e in Puglia; inoltre il tracciato stradale è in parte tuttora in uso per il traffico automobilistico (come nell'Agro Pontino).