Nonostante l'attuale edificio sia stato costruito nel ventesimo secolo, l'ospedale di Sant Pau venne fondato nel 1401 attraverso la fusione di sei piccoli ospedali medievali[senza fonte]. I vecchi edifici dell'ospedale, situati nel centro di Barcellona, risalgono al quindicesimo secolo e ospitano la Escola Massana e la Biblioteca de Catalunya[senza fonte]. In seguito alla sua distruzione, dovuta ad un incendio avvenuto nel 1887, il benefattore Pau Gil commissionò all'architetto Montaner l'erezione di un nuovo ospedale nell'Eixample. Tuttavia, l'architetto decise di realizzarlo presso l'attuale distretto di Guinardò, dove aveva a disposizione 150 ettari di terreno. La costruzione dell'edificio venne diretta da Domenech dal 1902 fino al 1923 (anno della sua morte) e terminata dal figlio Pere Domènech Roura nel 1930.