הכביש אינו מתבסס על תוואי היסטורי של דרכי האורך של ארץ ישראל (דוגמת דרך הים, דרך ההר או דרך המלך), אלא מתבסס על צירוף של כבישים מקומיים, שלא היו קשורים האחד אל השני. למעשה התגבש לכלל כביש אורך אחד, החוצה את ארץ ישראל, רק בסוף שנות ה-60 של המאה ה-20, לאחר שנסלל המקטע האחרון בצפון ים המלח. סלילת מקטע זה אפשרה נסיעה רציפה מאילת למטולה. בראשית שנות ה-80 ניתן לכביש מספרו (90), ואז הוכר רשמית ככביש אחד.

המקטע מטבריה למטולה (ומשם ללבנון) הוא המקטע הוותיק ביותר, שנסלל כדרך עפר כבושה עוד בתקופת האימפריה העות'מאנית. למקטע הציר המתחיל בקריית שמונה ישנה חשיבות רבה כציר תעבורה מצפון לדרום. בציר זה עברה בכל התקופות ההיסטוריות, ועוברת גם כיום, הדרך מבקעת הלבנון לבקעת כינרות, לגליל התחתון ולעמק יזרעאל. ציר זה עובר ברצועה צרה בשוליה המערביים של עמק החולה, מקריית שמונה עד חצור, התחומה ממערב על ידי הרי נפתלי ובעבר ממזרח על ידי ביצות.

בשנות ה-20 של המאה ה-20 סלל גדוד העבודה את המקטע שעובר מטבריה לצמח. בימי המנדט הבריטי הוארך הכביש עד לבית שאן ודרומה.

מלחמת העצמאות הביאה לחסימת הכביש בין טבריה לבית שאן, כיוון שקטע של מספר קילומטרים בסביבות נהריים הוחזק בידי ממלכת ירדן. בקיץ 1950 אמנם נסלל כביש 7188 בין גשר ומנחמיה שעקף את נהריים[1], אולם כביש זה היה קשה לתנועה ולא היה ניתן להעביר עליו משאיות עמוסות. השימוש בכביש 90, בין בית שאן וטבריה, היה על כן מצומצם ותחזוקת הקטע הדרומי שבין בית שאן לגשר הייתה ירודה[2].

בשנים 1963–1964 נסלל הקטע אשדות יעקב – גשר, שחיבר מחדש את כביש טבריה – בית שאן[3]. עם זאת, הגשר הישן ליד מנחמיה נותר ברוחב שלושה מטרים בלבד, והיווה צוואר בקבוק של הכביש[4].

באותן שנים חודשו ונסללו מחדש באופן ישר יותר גם הקטע מדרום לבית שאן שהוביל לשדי תרומות ורוויה[5] והקטע מצפון לטבריה עד מגדל וטבחה[6].

בתקופת המנדט הבריטי נסלל כביש הבקעה מבית שאן עד לצפון ים המלח (לאתר קלי"ה), כדרך כבושה (דרך קיץ)[7][8]. התנועה בכביש בחורף בימים גשומים נאסרה מחשש לתאונות והרס הכביש[9][10]. מנחם תלמי תיאר כך את הכביש: "משעול קדומים שסללוהו וריפדוהו מעט והפכוהו לכביש דוחק, שרק שני מסלולים צרים שבו מזופתים. ... כמעט כלי רכב יהודיים כמעט לא נודעה בו. ורכב כוחות הביטחון המנדטוריים נע בו רק כשאנשיו מזוינים ונכונים לכל הפתעה"[11].

במצב זה נותר הכביש עד שנת 1967[12]. בשנת 1968, לאחר מלחמת ששת הימים, חודש כביש הבקעה, הורחב משלושה לשישה מטר רוחב[13], ונסלל באספלט לכל אורכו. לאחר הירצחו של השר רחבעם זאבי הוחלט לקרוא לכביש הבקעה "דרך גנדי" לזכרו.

בשנת 1931, בעקבות התחלת פעילותם של מפעלי ים המלח, נסלל כביש מאזור יריחו לצפון ים המלח[14].

עד תחילת שנות ה-50 ההגעה לעין גדי הייתה אך ורק דרך הים. בעקבות הקמת קיבוץ עין גדי, נפרצה דרך ג'יפים מסדום לעין גדי[15]. בשנות ה-50 נסלל כביש ים המלח הדרומי, בקטע שהיה בשליטה ישראלית, מצומת הערבה ועד לעין גדי והוא נחנך באוגוסט 1962[16]. אורך הכביש מסדום לעין גדי היה 52 קילומטר ורוחב הכביש ארבעה מטרים[17]. שלטונות ירדן הוסיפו לכביש הבקעה קטע קצר בצפון ים המלח, עד עינות צוקים.

בשנים 1968–1970, לאחר שירידת מפלס ים המלח יצרה רצועת חוף צרה, נסלל כביש ים המלח הצפוני תוך מאמץ הנדסי רב, מעין גדי ועד עינות צוקים. בכך התאפשרה נסיעה רציפה ממטולה לאילת.

בשנות ה-90 נבנה קטע חדש בן שבעה קילומטרים בסמוך לנווה זוהר ועין בוקק[18]. קטע זה מכונה לפעמים כביש עוקף מלונות ים המלח, ואף כביש עוקף 90. התוואי החדש הוסט כמה מאות מטרים מערבה והחליף את התוואי המנדטורי שעבר כמה מטרים מקו החוף. במסגרת התוואי החדש נבנה גשר זוהר מעל נחל זוהר ונבנו מעבירי מים רבים שמונעים את חסימת הכביש בעת שיטפונות בזק. התוואי החדש אף סייע להרחבת שטחו של אזור בתי המלון.

באזור ים המלח נפערים מעת לעת בולענים בעומק של עד 20 מטר. קיים חשש גבוה מהיווצרות בולען מתחת לכביש בזמן שרכב יסע מעליו. בנוסף באזור יש תנועה של יעלים החוצים לפעמים את הכביש, לאורך הכביש הוצבו שלטים המזהירים מהתנגשות בהם[19].

בשנת 2018 התרחשה בכביש תאונה קטלנית.

רובו של כביש הערבה, ממעלה עקרבים דרומה, נסלל כדרך עפר בימי המנדט הבריטי. לאחר מלחמת העצמאות נסלל הקטע הדרומי של כביש הערבה (מצומת קטורה לאילת) באספלט, כהמשך לכביש שהוביל מבאר שבע לאילת דרך מצפה רמון (חלקו הדרומי של כביש 40 מאז 1980). דרך זו הייתה הדרך הראשית לאילת. בשנים 1964–1967 נסלל כביש הערבה באספלט לכל אורכו, והפך לדרך הראשית שמובילה לאילת[20][21].

במהלך שנות ה־50 נחשב הכביש למקום מסוכן, במקום אירעו מספר פיגועי ירי שגבו נפגעים רבים, והתנועה בו התנהלה בליווי צבאי.

חלקו הדרומי של כביש 90, כביש הערבה, גבה קורבנות בתאונות דרכים קטלניות, בין השאר בשל היותו חד־נתיבי, ארוך, חד גוני, חסר תאורה וחסר הפרדה בין הנתיבים. עקב כך, החלה בשנת 2008 החברה הלאומית לדרכים בישראל בהרחבת הכביש לדו־נתיבי. בינואר 2011 נחנך קטע מורחב בן 18 קילומטר בין אזור התעשייה שחורת שעל-יד מחסום המכס (בכניסה לאילת) לבין מכרות תמנע. הקטע כולל הפרדה קשיחה בין הנתיבים, למעט כשני קילומטר בהם אין הפרדה קשיחה, כדי לאפשר לבעלי החיים באזור לחצות את הכביש. בקטע זה הוסט תוואי הכביש כדי להגן על מושבת חרדוני הצב הנדירים הסמוכה לכביש, ועל עצי השיטה שבאזור.

קטע הכביש שהורחב משרת את נמל התעופה רמון. בשנת 2010 התבצעו גם עבודות להרחבת הקטע בין תמנע לקיבוץ יטבתה (כ-16 קילומטר). קטע זה נחנך ביוני 2011. בדצמבר 2011 התפרסם כי משרד האוצר נתן את אישורו לביצוע פרויקט הרחבת הכביש מצומת יטבתה עד צומת הערבה[22]. נכון לשנת 2021, הכביש המורחב, דו מסלולי דו נתיבי עם הפרדה קשיחה בין המסלולים, ממשיך צפונה עד צומת קטורה.

בינואר 2023 החלו עבודות שיפוץ והרחבה לכ-20 ק"מ של כביש מצומת קטורה ועד מעבר נחל שיטה, צפונית לקיבוץ יהל. העבודות אמורות להמשך כשנתיים וחצי, שבסיומן הקטע יהפוך לכביש דו מסלולי דו נתיבי עם הפרדה קשיחה בין המסלולים[23].

בשנים 1968–1971 סללה מע"צ בסיני את המשכו הדרומי של הכביש, כביש אילת–אופירה, שנחצב בחלקו בתוואי בראשית. באופירה התחבר הכביש למערכת הכבישים הקיימת של סיני ומצרים. קטע זה הועבר לשליטה מצרית בשנת 1982 במסגרת הסכם השלום בין ישראל למצרים.