La Cité du Vatican actuelle est généralement considérée comme le reliquat des anciens États pontificaux, bien que l'existence de fait de ceux-ci s'arrête en 1870 tandis que celle de droit du Vatican commence en 1929. L'origine ancienne de ce territoire des États pontificaux est une accumulation de donations foncières reçues par les papes successifs, depuis l'époque constantinienne jusqu'à celle du Royaume lombard (avec par exemple la donation de Sutri). Le pape s'est ainsi trouvé placé à la tête d'un important domaine foncier connu sous le nom de patrimoine de saint Pierre, initialement sous suzeraineté romaine d'Orient, mais que l'historiographie catholique a longtemps appelé « donation de Constantin », en même temps qu'elle justifiait ainsi le pouvoir temporel du pape.

En fait, la « donation de Constantin » est une légende selon laquelle l'empereur Constantin Ier aurait donné au pape Sylvestre la primauté sur les Églises d'Orient et l'imperium (pouvoir impérial) sur l'Occident : le caractère apocryphe de ce document a été établi en 1442 par l'humaniste Laurent Valla. La justification historique de ce pouvoir temporel réside en fait dans la donation de Pépin de 754 confirmée par Charlemagne en 774, donation cette fois bien réelle.

La Cité du Vatican se situe sur ce que l'on appelait dans l'Antiquité l'ager Vaticanus qui se compose d'une petite plaine (la plaine vaticane) aux bords du Tibre, se relevant à quelque distance en une colline d'une faible élévation, les Montes Vaticani (colline Vaticane).

Quelques villas, bâties autour de « jardins impériaux » y furent propriété d'Agrippine. Le fils de cette dernière, l'empereur Caligula (37-41 apr. J.-C.), y fit réaliser un cirque privé, le Circus Vaticanus, dont l'actuel obélisque du Vatican constitue un des seuls vestiges. C'est là, ainsi que dans les jardins adjacents, qu'eut lieu le martyre de nombreux chrétiens de Rome au temps de Néron (54-68). On dit que saint Pierre fut enterré au nord de ce cirque, dans une nécropole qui longeait une route secondaire, la via Cornelia. Sur le lieu de sa sépulture, l'empereur Constantin fit édifier entre 326 et 333 une basilique grandiose à l'emplacement du site de l'ancien cirque romain qui fut alors démoli. L'édifice a été remplacé par la basilique actuelle au cours des XVIe et XVIIe siècles.

 Situation de la basilique actuelle par rapport à la basilique constantinienne et au Circus Vaticanus.

Au Ve siècle, le pape Symmaque y fit construire une résidence dans laquelle certains personnages illustres vinrent séjourner, tel Charlemagne lors de son couronnement, en l'an 800. Au XIIe siècle, Célestin II, puis Innocent III la firent rénover. La construction du palais du Vatican débuta sous le pontificat de Nicolas V durant la première moitié du XVe siècle.

Le 20 septembre 1870, après l'évacuation des troupes françaises, Rome est conquise par les troupes piémontaises et rattachée au royaume d'Italie. Le pape Pie IX qui résidait au palais du Quirinal (devenu depuis, la résidence officielle des rois d'Italie, puis du président de la République italienne), se réfugie alors au palais du Vatican. Son refus de reconnaître l'annexion donne une dimension politique et diplomatique au conflit causé par l'Unité italienne : c'est le début de la « question romaine ». Cette controverse dure jusqu'aux accords du Latran en 1929, par lesquels l'État italien s'engage à respecter les frontières de l'État du Vatican qu'il reconnaît alors de fait, la reconnaissance de droit allant au Saint-Siège ; en échange, le Pape reconnaît le rattachement à l'Italie des États pontificaux, ville de Rome comprise[1].