En 58 av. J.-C., Jules César ouvrit une « route de Rome », reliant le nord de l'Europe à Rome, qui devint rapidement l'épine dorsale du système routier de l'Europe occidentale. À la suite de la domination arabe de Jérusalem en 640, Rome devint la principale destination des pèlerinages chrétiens, jusqu'au début du culte de saint Jacques, à Compostelle, au Xe siècle. L'itinéraire atteignit son apogée à partir de 1300, avec la proclamation des « années saintes ». En effet, le pape accordait l'indulgence plénière aux pécheurs qui entreprenaient le pèlerinage vers Rome. Le flux atteignit souvent des dizaines de milliers d'usagers chaque année. La Via Francigena était l'axe de communication principal entre le Nord et le Sud de l'Europe, le long duquel transitaient marchands, soldats et pèlerins.

L'utilisation croissante de la Via Francigena comme voie de commerce contribua à l'essor extraordinaire de nombreux centres urbains situés le long de la Via. Elle joua un rôle stratégique dans le transport vers les marchés du nord de l'Europe, des marchandises en provenance de l'Orient (soie, épices) et également pour l'échange de ces produits avec les tissus de Flandre et du Brabant sur les marchés de Champagne. Au XIIIe siècle, les échanges commerciaux s'accrurent tellement que de nombreuses voies alternatives à la Via Francigena se développèrent ; elle perdit par conséquent son caractère d'unicité et se fractionna en de multiples itinéraires reliant le nord et le sud ; à tel point que son nom même fut changé en Via Romea, pour en souligner non plus l'origine mais la destination.

L'expression « Tous les chemins mènent à Rome » suggère qu'il n'y avait pas d'itinéraire unique pour se rendre au tombeau de saint Pierre dans la basilique Saint-Pierre du Vatican à Rome. C'était, avec celui de Jérusalem (lieux saints : Bethléem, Saint-Sépulcre, etc. : les pèlerins étaient appelés « paulmiers ») et celui de Compostelle (tombeau de Saint Jacques : les pèlerins étaient appelés « jacquets »), l'un des trois grands pèlerinages chrétiens. Les pèlerins de Rome étaient appelés « romieux », « roumieux » ou « romées » selon la langue des régions traversées, d'où le prénom italien Romeo. Plus largement, les musulmans appelaient tous les chrétiens « roumieh » ou « roumi », terme qui a perduré jusqu'au XXIe siècle.