Moines chantant au monastère en 2013

Le monastère a été fondé en 1416 par Jamyang Chojey, un disciple direct de Je Tsongkhapa, le fondateur de l'école guélougpa. Les 2e, 3e et 4e dalaï-lama vécurent et furent enterrés à Drepung. C’est aussi à Drepung que s'établit Lobsang Gyatso, le 5e dalaï-lama avant de s'installer au palais du Potala dont il ordonna la construction pour l'administration de la théocratie tibétaine. Tulku Dragpa Gyaltsen, contemporain de Lobsang Gyatso et son équivalent hiérarchique, jusqu'à sa mort, habitait également ce monastère, dans la demeure haute (tibétain : གཟིམས་ཁང་གོང་མ, Wylie : gzims khang gong ma, THL : zim khang gongma)[1].

En 1862, les monastères de Ganden et de Drepung (groupe nommé Gandre Drungche) s'associent avec Shatra Wangpug Gyalpo, pour renverser l'ancien régent du Tibet, le Réting Rinpoché Ngawang Yeshe Tsultrim Gyaltsen. Ce dernier est obligé de fuir au monastère de Séra, puis en Chine[2].

À son apogée, avant 1951, le monastère logeait 15 000 moines. Divisé en sept grands collèges - Gomang, Loseling, Deyang, Shagkor, Gyelwa ou Tosamling, Dulwa, et Ngagpa, il était pourvu d'une clinique médicale dont la responsabilité fut confiée en 1912 à Khyenrab Norbu[3]. Connu pour le niveau élevé de ses études, il est appelé le « Nâlandâ » du Tibet, en référence à la grande université monastique bouddhiste de Nâlandâ, en Inde.

En 1618, le monastère est détruit par le roi du Tsang (Karma Phuntsok Namgyal, règne 1618 — 1620) après que celui-ci eut envahi Lhassa au plus fort de sa campagne contre les guélougpa. En 1635, il est brûlé par les Mongols. Enfin, au début du XVIIIe siècle, il est dévasté par les Dzungkar de Lajan Khan[4].

À la suite de la rébellion du collège de Loseling contre le 13e dalaï-lama en 1921, la soixantaine de moines arrêtés sur l'ordre de ce dernier furent confiés à la garde de diverses familles nobles après avoir été fouettés, entravés, mis à la cangue et exhibés dans Lhassa[5].

Selon Victor Chan, des trois grands monastères de Lhassa, Drépoung fut celui qui eut le moins à souffrir de la révolution culturelle, les chapelles intérieures demeurant dans l'ensemble indemnes[4]. Visitant le monastère au printemps 1986, l'alpiniste français Yvon Denard rapporte que Drepung, à l'instar de Séra, a été « à peu près respecté par les gardes rouges » et qu'il est « restauré et entretenu ». Il note également que le monastère, tout comme Séra, ressemble un peu à une ville morte en raison de la réduction draconienne du nombre de moines, lequel est passé de 7 700 à 230[6].

D'après un ouvrage de 2002 la population au monastère située au Tibet était alors beaucoup plus restreinte avec simplement quelques centaines de moines, en raison de la restriction de la population monastique imposée par le gouvernement qui contrôle sévèrement les monastères[7].