Fue fundada el 3 de mayo de 1493 por el Adelantado Alonso Fernández de Lugo con el nombre de Villa de Apurón, en la desembocadura del riachuelo donde estaba la cueva del antiguo jefe del reino de Tedote (la actual Cueva de Carías, al norte de la ciudad) y quedó a cargo, al igual que el resto de la isla, de Juan Fernández de Lugo Señorino, sobrino del conquistador. La elección de este lugar para establecer la capital fue debido a las características portuarias del enclave, protegido de los vientos e idóneo para que recalasen los barcos. Existe constancia de la existencia de la iglesia principal, El Salvador, desde 1512.

La ciudad creció rápidamente gracias a su puerto que era el último en la ruta de América, y por el que se exportaba la caña de azúcar producida en la isla.

La ciudad fue destruida en 1553 por el pirata François Le Clerc, más conocido por Pata de Palo, por lo que tuvo que ser reconstruida y fortificada. De las antiguas fortificaciones quedan únicamente el castillo de Santa Catalina y el castillo de Santa Cruz del Barrio, recientemente rehabilitado al norte de la desembocadura del Barranco de Las Nieves, donde también se conservan restos de la muralla y portada.

En 1558, por decisión de Felipe II, se crea en Santa Cruz de La Palma el primer Juzgado de Indias. Todos los buques españoles que iban en comercio hacia las colonias americanas debían registrarse en el juzgado.

Santa Cruz de La Palma tiene privilegio de contar con el primer ayuntamiento de España elegido democráticamente, que estaba localizado en lo que hoy se conoce como Cueva de Carías, así nos lo confirma una placa en la entrada del actual ayuntamiento. En 1773 se celebraron las primeras elecciones por sufragio popular de toda España, tras un pleito contra los regidores perpetuos de la ciudad mantenido por el comerciante de origen irlandés Dionisio O'Daly y Anselmo Pérez de Brito, quienes obtuvieron una resolución favorable de la Corona de Castilla.[1]​

 La localidad hacia 1890

La crisis económica que la economía agraria insular ha sufrido a lo largo de su historia, así como las limitaciones de espacio para expandirse, han provocado que la población esté estancada. En 1900 contaba con unos 11 000 habitantes, solo 7000 menos que ahora. Los municipios de los alrededores (Breña Alta y Breña Baja), que sí disponen de espacio libre, han crecido espectacularmente en los últimos años como ciudades dormitorio.

Al producirse el levantamiento militar de 1936, que continuaría la Guerra Civil española, la isla de La Palma se resistirá al golpe y mantendrá la legalidad republicana hasta el 25 de julio, cuando llega a la ciudad de Santa Cruz de La Palma el cañonero Canalejas. Este episodio será conocido con el nombre de Semana Roja.

En 1943 la Diputación provincial elige mayoritariamente a su alcalde Rafael de la Barreda Díaz para el cargo de procurador en Cortes en la I Legislatura de las Cortes Españolas (1943-1946), representando a los municipios de esta provincia.[2]​

Tras la transición democrática de 1975, y las primeras elecciones municipales libres de 1979 el municipio es de los primeros en tener un alcalde del PCE.

La ciudad sufrió una grave inundación en enero de 1998 por una marea viva combinada con un temporal oceánico, que causó numerosos daños materiales, aunque no hubo muertos ni dañó a ningún edificio.

↑ Fuente: BOE número 292 de 7 de diciembre de 2005. ↑ Apartado e), artículo 2º de la Ley de Creación de las Cortes Españolas Decreto de 14 de octubre de 1942, sobre designación de procuradores en Cortes representando a los Municipios (BOE nº 288, de 15 de octubre de 1942).