Es citada en el Catálogo de las naves como «Epidauro de los buenos viñedos».[1]​ En los siglos VII a. C. y VI a. C., pertenecía a la anfictionía llamada «de los Minias», cuyo emplazamiento estaba situado en la isla de Calauria.[2]​ A finales del siglo VI a. C., estaba gobernada por el tirano Procles, que dio a su hija Melisa en matrimonio a Periandro, tirano de Corinto.[3]​ Periandro atacó Epidauro e hizo prisionero a Procles conquistando la ciudad. Después de la tiranía volvió la oligarquía.

En época histórica, oligarcas dóricos continuaban siendo los dirigentes de la ciudad, que era una de las principales ciudades comerciales del Peloponeso, y colonizó Egina que por mucho tiempo fue una dependencia. También colonizó Cos, Calimnos y Nísiros, pero cuando el comercio creció, Egina aumentó su importancia y suplantó a la metrópolis en el siglo VI a. C.

Epidauro siempre apostó por el régimen oligárquico, lo que la hizo, por una parte, ganarse las simpatías de Esparta hasta la formación de la Liga Aquea, y por otra, ganarse la enemistad de Argos, la capital de la Argólida, una vez que en ésta se instauró la democracia.

La ciudad de Epidauro estaba gobernada por artinos (artynae) que presidían un consejo de 180 miembros; los habitantes originales no dorios eran los konípodes que trabajaban la tierra para sus amos dorios, pero no eran esclavos.

En las guerras médicas, la ciudad envió ocho naves a la batalla de Artemisio, 800 hombres a Platea y 10 barcos a Salamina. Al acabar la guerra, Salamina se alió con Esparta y entró en la Liga del Peloponeso, contra Atenas y la Liga de Delos. Tomó parte en el «asunto de Corcira» y proporcionó trirremes a Corinto. Epidauro constituyó un punto neurálgico del enfrentamiento entre Atenas y Esparta.

En el 419 a. C., durante la guerra del Peloponeso, los argivos intentaron conquistar la ciudad, pero fueron rechazados.

En 243 a. C., Epidauro reunió a la Liga Aquea. En el verano del 225 a. C., fue tomada por Cleómenes III, rey de Esparta.[4]​ Más tarde, toda la Liga se aliaría con Roma con la que firmaría un tratado de paz en 198 a. C.

Escipión Emiliano la visitó en 168-167 a. C., en la misma época que otros grandes lugares del helenismo, como Atenas, Delfos y Olimpia.[5]​ En 87 a. C., es arrasada por Sila, que saqueó el tesoro del templo.

El santuario fue destruido por los godos de Alarico en el 395 d. C.

La última mención de Epidauro se remonta al siglo VI, en el Synekdemos de Hierocles, una obra que describe las divisiones administrativas del Imperio bizantino.

La antigua ciudad de Epidauro estaba en la península de Aktí (hoy llamada Nisí) a unos 9 km del santuario. Su nombre proviene de la locución griega epi tis auras (“sobre la brisa”).