Det som i dag är Venedig utvecklades redan under den senare antiken i form av utspridda orter som låg på öarna i lagunen. Namnet Venedig har anknytning till folket veneter, som levde i området.

Staden befolkades av flyktingar från övre Italien som här sökte skydd från hunnernas invasion år 452 och senare från langobarderna 568. En annan (mindre trolig) berättelse om ursprunget till stadens namn är att de flyktingar som tog skydd från hunnerna hälsade med Veni etiam ("även jag har kommit hit"). Venedig blev politisk efterföljare till staden Torcello, en betydande biskopsstad som av okända anledningar blev övergiven av invånarna, som flyttade till Venedig.

Som utpost av det bysantinska riket bevarade venetianerna sin självständighet mot det frankiska riket och det heliga romerska riket, i motsats till alla övriga städer i övre Italien. Det bysantinska inflytandet i staden ser man även på många byggnader, till exempel Basilica di San Marco. De gynnades även av att Bysans inte fick behärska sin utpost på grund av invasionerna av langobarder, franker, slaver, avarer, perser och araber. Istället fick Venedig möjlighet att spela ut kejsarrikena mot varandra så att de fick bra handelsuppdrag som gav staden en monopolställning i handeln mellan västra Europa och Bysans under många århundraden. Tidigt i historien fick Venedigs stadsadel en ledande ställning tack vare handelsprivilegier. På detta sätt bildades republiken Venedig som under 1300-talet utvidgades till fastlandet. Som följd av korstågen och av handelsprivilegierna, vilka märktes även i den bysantinska huvudstaden, ökade fientligheter mellan venetianer och bysantiner.

Under det fjärde korståget lyckades dogen Enrico Dandolo rikta krigsinsatsen mot Konstantinopel som erövrades och plundrades 1204. Det nybildade latinska riket blev dominerat av Venedig. Talrika plundrade konstskatter flyttades från Bysans till väst, till exempel en quadriga av brons som idag finns i Basilica di San Marco (kopior av hästarna finns på Blasieholmstorg i Stockholm). Denna kupp var en huvudorsak till misstron hos de ortodoxa folkgrupperna i Östeuropa, speciellt ryssarna, mot Västeuropa, men den ledde även till en längre konflikt med republiken Genua som slutade i fyra ödesdigra krig. I det sista av dessa krig erövrade genuesarna 1381 det på södra delen av lagunen belägna Chioggia, men kom inte vidare och måste återvända. Medan Genua tog över handeln till Svarta havet hade Venedig handeln med Levanten kvar. Genom vigsel mellan Caterina Cornaro och den sista kungen av Cypern, Jakob II, blev Cypern behärskat av Venedig efter det att kungen och hans tronföljare hade dött.