Evropiani i parë i cili ka ardhur në këto vise është Rodrigo de Bastidas duke notuar në vitin 1501 nga Venezuela duke kërkuar ari. Një vit më vonë Kristofor Kolumbo viziton këtë hapësirë dhe vendoset përkohësisht. Pasiqë Vasco Núnez de Balboa në vitin 1513 argumenton se rripi tokësor i Panmasë është rrugë e cila lidhë dy detra , Panamaja bëhët vend i kryqëzimit të rrugëve tregëtare të mbretërisë spanjole në Botën e Re. Suksesi i spanjolëve ka pasur edhe anën e errët – shfrytëzimin dhe plaqkitjen e popullësisë vendase.

Panamaja mbeti koloni e Spanjës 300 vite me radhë, nga 1538, deri në vitin 1821 deri atëherë kur bëhet krahinë e Kolumbisë. Në vitin 1903 SHBA-të ndihmojnë kryengritjen panameze për ndarje dhe pavarësi nga Kolumbia. Gjatë shekullit të 20-të qeveria e Panamasë shpesh ka kaluar periudha të destabilizimit politik dhe korupsioni. Në vitin 1989 në kohën e sundimit të gjeneralit Manuela Noriege ushtria e SHBA-së fillon sulmin ndaj Panamasë, vetëm pak ditë para se Kanali i Panamasë të kaloj nën kontrollimin e Panamasë.

SHBA-të dorzuan Kanalin e Panamasë , infrastrukturën dhe administrimin në 31 dhjetor të vitit 1999.