La datazione dei reperti archeologici ha consentito di stabilire che la regione è stata frequentata dall'uomo almeno da 10.600 anni. I primi abitanti della zona erano probabilmente tribù di cacciatori-raccoglitori che fecero il loro ingresso dal nord del continente. Tuttavia, alcuni studi basati su reperti ritrovati nella zona del Nahuel Huapi, hanno permesso di stimare la datazione dei primi insediamenti a circa 13.000 anni fa[1].

Le informazioni disponibili indicano che le tribù dei poya, dei puelche, dei vuriloche e dei pehuenche vissero nella zona fino al XVII secolo, quando arrivarono i mapuche provenienti dal Cile. Secondo quanto riportato nelle relazioni di padre Mascardi, fino al 1670 nella zona del lago Nahuel Huapi vivevano tre gruppi indigeni differenti[1].

I puelches del Nahuel Huapi erano stanziati lungo tutto il perimetro del lago e sulla isla Victoria, recandosi spesso nella zona della steppa. Per i loro spostamenti utilizzavano la dalca, una specie di canoa smontabile in legno. Spesso oltrepassavano le montagne e, navigando sul lago Todos los Santos e sul seno Reloncaví, arrivavano fino a Chiloé. Parlavano una propria lingua, il veliche. Si trattata di un dialetto della lingua mapudungún, parlata dalle popolazioni Huilliches che vivevano a sud del río Toltén, in Cile. Si stabilirono, fino alla fine del XVII secolo entro il confine nord, marcato dal río Limay, e in prossimità del vulcano Lanín.

I poya, cacciatori-raccoglitori, vivevano ad est e a sud del lago Nahuel Huapi, e furono in seguito indicati con il nome di Tehuelche. Anche queste popolazioni parlavano una propria lingua. Per la caccia si avvalevano di arco, frecce, bolas e cani. Abitavano in tende di pelle e si vestivano con le pellicce conciate del guanaco.

Durante il XVI e il XVIII secolo la regione fu oggetto di alcune spedizioni militari spagnole provenienti dal Cile. I soldati attraversavano le Ande per attaccare gli indigeni che vivevano su quel versante della Cordigliera, nell'ambito degli interventi volti a controllare le loro azioni nelle città coloniali cilene[1].

Gli europei frequentarono la regione a partire dal XVII secolo. Per una serie di ragioni storiche, politico-sociali ed economiche il territorio fu inizialmente considerato cileno. Questo fatto dipese dall'avanzata spagnola che, partita dal Perù, procedeva verso sud portando alla fondazione di varie città nel territorio del Cile, durante la seconda metà del XVI secolo, e che incontrò la forte resistenza da parte delle popolazioni native, denominate genericamente "araucanos".

A causa della pressione esercitata dagli indigeni che attraversavano le montagne, gli spagnoli compirono una serie di incursioni armate (chiamate "malocas") al fine di contrastarne il passaggio. In questo contesto il Capitano Juan Fernández giunse al lago Nahuel Huapí nel 1620, concentrandosi però nella ricerca della "Ciudad de los Césares". Una leggenda dell'epoca menzionava l'esistenza di una città abitata dagli spagnoli sopravvissuti alle spedizioni verso il sud della Patagonia, oppure fondata da Pedro Sarmiento de Gamboa o, ancora, abitata dai fuggitivi della città di Osorno, nel sud del Cile, incendiata durante una grande rivolta degli indigeni. Secondo la leggenda i sopravvissuti fondarono una città ricca d'oro ed argento e questo incoraggiò i viaggiatori dell'epoca alla sua ricerca. Juan Fernández percorse quello che era denominato Camino de las Lagunas, che comprendeva la navigazione marittima (Chiloé-Seno Reloncaví) e lacustre (Lago de Todos los Santos) e infine l'attraversamento delle montagne per arrivare al lago Nahuel Huapi, dal quale si riprendeva la navigazione verso est. Questa via di comunicazione era utilizzata anche dagli indigeni[1].

I sacerdoti gesuiti fondarono una missione nella zona del Nahuel Huapi che ebbe un'esistenza piuttosto difficile. I missionari (Mascardi, Guillelmo, Laguna, Zúñiga ed Elguea) morirono tutti e la missione fu distrutta due volte dagli incendi e le precarie vie d'accesso rendevano molto difficili le comunicazioni e l'approvvigionamento dal Cile.

Il comportamento degli spagnoli nella metà del XVIII secolo fu contraddittorio. Mentre da un lato promuovevano una politica di impegno con le comunità indigene, dall'altro fingevano di non sapere degli abusi commessi dagli ufficiali dell'esercito, che compivano spesso delle spedizioni per fini schiavistici e questo fatto portava alla reazione ostile delle tribù vittime delle angherie. Perciò il missionario gesuita Diego de Rosales attraversò le Ande nel 1653 con lo scopo di pacificare gli animi delle comunità stanziate ad est della catena montuosa. Dopo il 1670 giunse nella regione padre Nicolò Mascardi, proveniente dalla missione gesuita di Chiloé[1]. Mascardi tentò di difendere gli interessi dei villaggi frequentemente attaccati dai soldati spagnoli provenienti dal Cile ma la sua opera venne interrotta nel 1674, con la morte per mano di un gruppo di indigeni ostili. Nel 1703 padre Felipe Laguna (Philip Van der Meeren) riprese la missione, al quale si aggiunse più tardi anche padre Guillelmo. La missione durò fino al 1717, quando venne ucciso dagli indigeni Francisco de Elgueta, successore di Guillelmo. La missione fu saccheggia e incendiata e i gesuiti abbandonarono la zona.

Tracce di questi contatti tra gli spagnoli e gli indigeni sono state ritrovate in un sito archeologico della penisola di Llao Llao. Il sito potrebbe essere servito come punto intermedio per il transito dei gesuiti diretti alla missione che si trovava lungo la costa nord-est del lago[1].

La zona fu frequentemente visitata da Francisco Moreno che, il 22 gennaio 1876 fu il primo uomo bianco che giunse lungo le sponde del lago Nahuel Huapi dall'oceano Atlantico. Moreno fu un membro molto attivo della Comisión de Límites, che si occupava della risoluzione delle questioni relative alla demarcazione della linea di frontiera tra l'Argentina e il Cile. Il governo argentino, per riconoscenza del lavoro svolto, concesse con la legge 4192, una superficie pari a circa 25 leghe di terre demaniali in un punto a sua scelta nel territorio della Patagonia. Moreno scelse queste terre nella zona che oggi è occupata dal parco nazionale. Nel 1903 Moreno donò allo stato 7.000 ettari di queste terre allo scopo di conservarne la fisionomia naturale e di realizzarvi solamente le opere necessarie alla fruizione da parte dei visitatori dell'area. Vendette la restante superficie per realizzare, con il guadagno ottenuto, delle mense per gli indigenti.

Il 1º febbraio 1904 il governo accettò la donazione di Moreno e nel 1916, con un decreto emanato il 26 maggio, fu nominato un incaricato per la prima riserva naturale del territorio argentino. Don Jorge Newbery, abitante della regione, accettò l'incarico ad-honorem[2]. Nel 1922, sulla base della donazione di Moreno, fu istituito il primo parco nazionale, chiamato "Del Sud", con una superficie di 785.000 ettari. Nel 1934, per effetto della legge 12.103, furono istituiti la Dirección de Parques Nacionales, il parco nazionale Nahuel Huapi e il parco nazionale Iguazú.

Nel 1971 la penisola di Quetrihué, situata nella riva nord del lago Nahuel Huapi, faceva parte parco nazionale Nahuel Huapi. Si decise quindi di separarla creando il parco nazionale Los Arrayanes. La decisione fu presa per l'importanza della formazione boscosa che si trova nell'estremo sud, composta esclusivamente di arrayan (Luma apiculata), un albero della famiglia delle mirtacee dalla vistosa corteccia dal colore dorato e dalla crescita lenta.