Il luogo su cui sorge la basilica ospitava un convento-eremitaggio francescano, che, secondo la leggenda,[1] sarebbe stato fondato da san Francesco d'Assisi nel 1217. Quando Filippo II fece di Madrid la capitale del regno, nel 1561, il convento acquistò ricchezza e importanza e giunse a ricevere la custodia dei Luoghi Santi conquistati dai crociati, mediante una Giunta Protettrice dell'Obra Pía de Jerusalén e il Commissariato Generale delle Indie.

Nel 1760 i francescani demolirono il primitivo edificio per costruire al suo posto un tempio più grande, di cui incaricarono l'architetto Ventura Rodríguez. Il suo progetto, firmato nel 1761, fu però scartato, a favore di un progetto del frate Francisco Cabezas, redatto da José de Hermosilla. Cabezas concepì un'ampia rotonda per lo spazio interno, coperta da una grandiosa cupola.

Tuttavia, i lavori furono sospesi nel 1768, a causa delle complicazioni tecniche insorte, e Cabezas fu obbligato ad abbandonare il progetto, anche per insistenza di Ventura Rodríguez, che approfittò della sua influenza nella Real Academia de Bellas Artes de San Fernando. I lavori furono affidati allora ad Antonio Pló, che si fece carico della cupola, concludendola nel 1770.

Nel 1776 la comunità dei frati sollecitò re Carlo III affinché concedesse per il progetto l'architetto reale Francesco Sabatini, uno degli artefici del Palazzo Reale, a cui si deve la facciata principale e le due torri che la affiancano. Fu impiegato anche Miguel Fernández, in qualità di assessore tecnico. L'edificio fu portato a termine nel 1784.

Durante il regno di Giuseppe Bonaparte (1808-1813), si pensò di destinare il tempio a parlamento, con una de una rimodellazione progettata dall'architetto Silvestre Pérez. Infine, la chiesa fu adibita a ospedale, con il decreto del 3 marzo 1812.

Nel 1836, nel contesto della desamortización di Mendizábal, i francescani furono espulsi e l'edificio fu requisito dallo Stato spagnolo, attraverso l'organismo del Patrimonio Reale. Un anno dopo, si pensò alla possibilità di trasformarlo in Pantheon nazionale, però l'iniziativa non poté essere realizzata. Nel 1838, servì come sede di un comando di fanteria. La Giunta Protettrice dell'Obra Pía de Jerusalén fu controllata dallo Stato.

Nel 1869 si riconsiderò l'idea del Pantheon nazionale. Nei cinque anni seguenti, ospitò i resti di alcune personalità della storia spagnola, fra cui Calderón de la Barca, Alonso de Ercilla, Garcilaso de la Vega, Francisco de Quevedo, Ventura Rodríguez, Juan de Villanueva e Gonzalo Fernández de Córdoba (il Gran Capitano). Furono depositati in una cappella e nel 1874 furono restituiti ai rispettivi luoghi di origine.

Nel 1879 la chiesa fu oggetto di una profonda trasformazione e di restauro, voluti dal politico Antonio Cánovas del Castillo e finanziati dal Ministero delle Finanze. Si approfittò dei lavori per decorare l'interno, in un periodo che si estese dal 1880 al 1889 e in cui intervennero differenti artisti spagnoli specializzati in pitture murali e arti decorative, fra cui si ricordano Casto Plasencia, José Casado del Alisal e Salvador Martínez Cubells. La maggioranza degli studi e dei bozzetti si conservano al Museo del Prado.[2]

I lavori furono realizzati a spese dei fondi dell'Obra Pía de los Santos Lugares, sotto la direzione di Jacobo Prendergast, del Ministero delle Finanze. Per comprendere il merito del restauro di San Francesco, basti dire che vi presero parte scultori come Jerónimo Suñol, Justo Gandarias Plazón, Mariano Benlliure, Ricardo Bellver, Juan Samsó e Antonio Moltó; pittori come Carlos Luis de Ribera y Fieve, Alejandro Ferrant y Fischermans, Casto Plasencia, Germán Hernández Amores, Manuel Domínguez Sánchez, José Casado del Alisal, José Moreno Carbonero, Antonio Muñoz Degraín, Salvador Martínez Cubells, Francisco Jover y Casanova, Eugenio Oliva y Rodrigo, José Marcelo Contreras y Muñoz e Manuel Ramírez Ibáñez.

Eseguirono opere e ornamenti in legno anche Francisco Molinelli e Pedro Nicoli y Varela.[3]

Nel 1926 re Alfonso XIII restituì il tempio ai francescani. Il 30 giugno 1962 fu dichiarato basilica minore da papa Giovanni XXIII e l'8 novembre dello stesso anno fu posto sotto il titolo di Nostra Signora degli Angeli, dopo una nuova consacrazione.

Lungo il XX secolo si sono succeduti diversi restauri, sicché l'edificio restò chiuso per decenni.[4] Fu importante il restauro iniziato nel 1971 dall'architetto Luis Feduchi, che si concentrò sulle coperture e sulla cupola, con opere di impermeabilizzazione e con il restauro degli affreschi. Nel novembre del 2001 la basilica fu riaperta al pubblico e nel 2006 furono smontati i ponteggi all'interno, usati dai restauratori per il recupero delle pitture murali.[5][6]