Epidauroksen kaupunki oli asuttu viimeistään mykeneläisellä ajalla. Varhaisin maininta siitä on Homeroksen Iliaan laivaluettelossa, jonka mukaan se lähetti 25 laivaa Troijan sotaan. Epidauros oli Peloponnesoksen merkittävimpiä satamia, mikä oli seurausta sen sijainnista Ateenan, Argoksen, Korintin ja monien muiden merkittävien kohteiden keskellä. Epidauros kuului 600–500-luvuilla eaa. Kalaureian amfiktyoniliittoon. Korintti valtasi kaupungin 500-luvulla eaa. Epidauros osallistui persialaissotiin kreikkalaisten ja peloponnesolaissotaan Spartan puolella. Se osallistui myös Lamian sotaan ja oli 200-luvulla eaa. mukana Akhaian liitossa. 100-luvulla eaa. kaupunki liittoutui Rooman kanssa.[1][2]

Epidauroksen Asklepieionin paikka oli alun perin Apollon Maleataan kulttipaikka. Apollon oli kreikkalaisten vanha parantajajumala ennen kuin tehtävä siirtyi tämän poikanakin pidetylle Asklepiokselle. Paikka kehittyi Epidauroksen kaupungin kultin keskukseksi viimeistään 500-luvulla eaa. ja Asklepioksen kulttipaikaksi 400-luvulla eaa. Väitettiin myös, että Asklepioksen mytologinen syntymä olisi tapahtunut juuri Epidauroksessa.[3][4]