La época prehistórica en Tlaxcala ha sido abordada con base a una clasificación que resalta los elementos culturales, definiendo determinadas fases o periodos. En este contexto, tenemos que el establecimiento de los primeros grupos pre-agrícolas, se les ha identificado en el periodo conocido como Tzompantepec; este va aproximadamente del año 1700-1800 al 1200 a. C. Para esta fase, se observan ya asentamientos en lo que actualmente es el área de influencia del municipio de San Felipe Ixtacuixtla. Aunque no se puede establecer un área geográfica definida, podemos apuntar que los asentamientos se ubican hacia el sur de Huamantla, al este de Santa María Tocatlán, al sudeste de Tzompantepec, oeste de Tepeyanco, sudoeste de Muñoz y de Xipetzingo, sudoeste de Tlaxcala, norte de Santiago Coltzingo y sur de San Felipe Ixtacuixtla. Cabe mencionar que, durante esta fase, además de los elementos culturales propios, en los asentamientos coexisten otros materiales que suponemos corresponden a familias dispersas diseminadas en toda el área que habitaban al lado de campos de cultivo o en forma aislada; materiales que, sin lugar a dudas, pertenecen a sitios con ocupación más tardía.

El aumento de la población no se da en forma repentina, sucede de forma gradual y constante. Se tienen evidencias de la existencia de asentamientos en la zona de influencia del bloque Nativitas: San Juan Huactzinco, Zacualpan y San Rafael Tenanyecac, así como en las inmediaciones de San Martín Texmelucan, lo que hace suponer que debieron existir sitios menores en lo que es actualmente el territorio del municipio de Ixtacuixtla. Se puede afirmar, dadas las condiciones que presentan los asentamientos en Tezoquipan y Tezoquipan del Valle, así como la posición estratégica del bloque Nativitas, que el área que comprende el actual municipio de Ixtacuixtla, jugó un papel importante en la consolidación de los asentamientos humanos, durante este periodo.

En la periferia de los centros de población fortificados, se ubican una serie de asentamientos pequeños: en la región de Ixtacuixtla se ubicó un pueblo en el área que actualmente ocupa el cerrito de San Antonio de Atotonilco. Uno de estos asentamientos se ubicó, a dos leguas de la ciudad de Tlaxcala. Se conoce con el nombre de San Felipe y se ubica actualmente en el municipio de San Felipe Ixtacuixtla. Ixtacuixtla es uno de los 14 pueblos que fueron considerados como cabecera de señorío. Su ubicación estratégica dentro del bloque Nativitas, en las colindancias con Huexotzinco y la región de Calpulalpan le confieren significativa importancia. La última fase, conocida como Tlaxcala, comprende el periodo que va del año 1100 d. C., a la llegada de los españoles y se caracteriza por el liderazgo de los cuatro señoríos. Ixtacuixtla está bajo la influencia del señorío de Quiahuixtlán.

La Colonia.- El convento de San Felipe Ixtacuixtla, se construye a partir de una petición del cabildo en 1554, en la cual proponían cuatro emplazamientos: Ixtacuixtla, Hueyotlipan, Huamantla y Atzoman; esta última fue abandonada a favor de Santa Ana Chiautempan.

En 1585, el convento de San Felipe ya se había terminado de construir, pero la iglesia estaba en proceso, mientras tanto la capilla abierta cumplía con las funciones de ésta. A principios del siglo XVII, los frailes del convento de Ixtacuixtla, atendían a los pueblos cercanos de La Trinidad, San Pedro, San Mateo, San Cristóbal, Santa Ana, Santa Inés y Santa Justina, estas poblaciones menores contaban con sus iglesias de visita. En el convento vivían tres religiosos que se sostenían de limosnas que les daban.

Hacia 1779 el curato de San Felipe Ixtacuixtla y los pueblos que lo componen: La Santísima Trinidad Tenexyecac, Santa Ana Nopalucan, Santa Inés Tecuexcomac y Santa Justina; no gozaron de tierras de comunidad.