En el inicio del Siglo VIII después de la presencia sueva y visigoda, las murallas del castillo y la cerca (que después se conoció como Cerca Moura) fueron reconstruidas por los musulmanes que habían conquistado la ciudad y que ejercerían su influencia durante 400 años.

Durante el dominio musulmán, entre los años 711 y 1147 d. C. la ciudad se podía dividir en tres áreas: la zona del castillo, la alcáçova y los límites de la muralla. Alfama se dividía en dos:

La Alfama do Alto, donde residían las clases más aristocráticas, situada dentro de la Cerca Moura en la parte oriental de lo que es actualmente la freguesia de la Catedral de Lisboa, que comunicaba con la puerta de Alfama o la de São Pedro (localizada en la rua de São João da Praça). La Alfama do Mar, el barrio popular donde vivía la mayoría de la población.

En 1147 Lisboa es cercada y tomada por el primer Rey de Portugal, Alfonso I de Portugal. Al final del siglo XII son construidas las primeras iglesias, San Miguel y San Esteban. La primera Iglesia de Santa Luzia fue construida entre el siglo XII y XIII, junto a la muralla en las Puertas del Sol.

Con el dominio cristiano los límites de Alfama se alargaron hacia el este, dentro de los límites de la Cerca Nova también conocida como Cerca Fernandina, llegando hasta el Chafariz de los Caballos -Chafariz de Dentro-, construido cerca de la playa durante el siglo XIII, cuyo nombre procede de los dos caballos de bronce instalados en las salidas de agua. El Largo do Chafariz de Dentro - auténtico Rossio de Alfama - era un espacio público muy frecuentado donde desembocaban dos calles importantes del barrio: la Rua de San Pedro (un mercadillo donde los marinos vendían pescado) y que posteriormente vino a llamarse Rua dos Remedios.

Los pescadores tuvieron gran importancia en el desarrollo de la vida en el barrio hasta hace relativamente poco tiempo. Fueron las gentes del mar las que edificaron la Ermita de los Remedios - también conocida como Ermita del Espíritu Santo - y un pequeño hospital adosado. Durante el final del siglo XII se instala una zona llamada Escuelas Generales, la residencia de los estudiantes universitarios que se mantuvo allí hasta la transferencia de la Universidad para Coímbra en el siglo XVI.

En la Alfama medieval convivieron Cristianos, Judíos y Musulmanes. Una de las juderías de Lisboa se estableció en una pequeña área que engloba la que actualmente es llamada Rua da Judiaria. El barrio fue prácticamente destruido por el terremoto de 1755. La reconstrucción no tuvo influencia de los esquemas pombalinos manteniendo así la planta laberíntica de pequeñas calles, callejones y escalinatas.

Durante la última fase del Estado novo, Alfama fue dejada a su suerte, al abandono y la degradación, la criminalidad en el distrito aumentó progresivamente.

Tras la revolución de los claveles la situación apenas mejoró, durante los años 80 del siglo XX se tornó uno de los barrios más problemáticos de la ciudad, especialmente conflictiva era la situación del tráfico de droga. Solo a mediados de la década de los 90, Alfama comenzó a recuperarse lentamente, siendo hoy en día un ejemplo a seguir por otras zonas históricas de la ciudad.