La primera construcción de la que se tiene constancia es una pequeña ermita dedicada a Nossa Senhora da Pena durante el siglo XII. Posteriormente, durante el reinado de Manuel I de Portugal (1495-1521), el monarca instó a la edificación del Real Monasterio de Nossa Senhora da Pena, entregado posteriormente a los monjes de la Orden de San Jerónimo.[1]​

El provocó que el monasterio quedara prácticamente en ruinas, aunque continuó teniendo un uso religioso hasta prácticamente la abolición de las órdenes religiosas en 1834. De esta época se conservan algunos restos en los jardines del palacio, como por ejemplo la Gruta del monje, a donde los religiosos solían acudir en busca de retiro espiritual[1]​ y, además, se conservaba intacta la capilla con un magnífico retablo de alabastro atribuido a Nicolás Chanterenne.

Dos años más tarde, en 1836, la reina María II de Portugal contrajo matrimonio con el futuro Fernando II de Portugal, quien se convirtió en monarca luso debido a su esposa y, poco después de su llegada al país, comenzó a adquirir los terrenos del monasterio y las zonas aledañas de la sierra de Sintra con su propia fortuna personal debido a la fascinación que le produjo la zona de Sintra tras una excursión con su esposa. Fernando II quiso recuperar el edificio como casa de verano para la familia real y, aunque los primeros proyectos incluían únicamente una pequeña restauración, finalmente la admiración del aristócrata por esta zona hizo que se decidiera a construir un palacio y ampliar las construcciones preexistentes bajo la supervisión del barón Wilhelm Ludwig von Eschwege, geólogo e ingeniero de minas que residía en aquel momento en Portugal.[1]​

Finalmente se convirtió en un recinto exuberante en el cual se pueden contemplar diferentes estilos que van desde el neogótico hasta al neoislámico, pasando por el neorrenacimiento y una visión pseudomanuelina que convierten el espacio en un ambiente claramente exótico. Numerosas colecciones reales se trasladaron al palacio y a la vez se crearon ricos ornamentos, que fueron desde los célebres estucados hasta las paredes pintadas al óleo. Además, en las vertientes de la montaña se construyó un magnífico parque inglés que, junto con el palacio, se convirtió en un icono de la arquitectura portuguesa. En 1853 se produjo el fallecimiento de la reina María II y su esposo Fernando pronto contrajo matrimonio de nuevo con la cantante de ópera Elisa Hensler, condesa de Edla, junto a la que construyó el Chalet de la condesa de Edla ubicado en el parque del palacio.[1]​

La segunda fase de ocupación por parte de la familia real se dio con la presencia de Carlos I de Portugal (r. 1889-1908) y su esposa Amelia de Orleans, quienes utilizaban el edificio como residencia de verano antes de continuar sus vacaciones en la Ciudadela de Cascais. Su hijo, el rey Manuel II, también habitó el palacio durante largas estancias, manteniendo sus antiguas estancias de príncipe como dormitorio principal, mientras que las antiguas estancias de su padre se establecieron para la celebración de actos oficiales. La reina Amelia de Orleans se encontraba en el Palacio da Pena cuando se produjo la Revolución del 5 de octubre de 1910, que acabó con la monarquía en el país e instauró la Primera república portuguesa. Acto seguido, Amelia abandonó el palacio dirección Mafra donde se encontraba su hijo Manuel y su suegra María Pía y desde un yate en Ericeira abandonaron el país hacia Gibraltar.[1]​

El Palacio da Pena fue declarado Monumento Nacional en 1910 y la Unesco declaró el Paisaje cultural de Sintra, entre el que se encuentra el Palacio da Pena, como Patrimonio de la Humanidad en 1995.[2]​ Desde el año 2000 Parques de Sintra se encarga de la gestión del parque del palacio y poco después, desde 2007, también se ocupa directamente del mantenimiento del palacio. En 2013 el Palacio Nacional da Pena entró a formar parte de la Red Europea de Residencias Reales (European Royal Residence Network) y en 2020 en la Ruta Europea de Jardines Históricos, parte del Itinerario Cultural del Consejo de Europa. Asimismo, en los últimos años se han producido constantes restauraciones en el monumento, tanto en los jardines como en el palacio, para preservar su integridad, como la recuperación del Chalet de la condesa de Edla en 2013, que recibió el Premio Europa Nostra, o la restauración de la Gran Salón del palacio.[1]​