Am 22. Oktober 1630 gelobte der Doge Nicolò Contarini der Madonna eine Kirche, mit der Bitte um Beendigung der Pest, die seit 1630 in der Stadt wütete und bei der die Stadt rund 46.000 Einwohner (ein Drittel ihrer Bevölkerung) verlor. Die Kirche sollte an exponierter Stelle am Bacino di San Marco gegenüber dem Dogenpalast errichtet werden. Aus dem ausgeschriebenen Wettbewerb ging der Venezianer Baldassare Longhena, ein Schüler Scamozzis, als Sieger hervor, obwohl der Senat zunächst lieber einen römischen Architekten engagiert hätte.

Mit dem Bau der Kirche wurde eine grundlegende städtebauliche Neuordnung dieses Bereichs in Angriff genommen, die das Bild Venedigs, festgehalten in unzähligen Veduten vom 17. bis zum 19. Jahrhundert, bis heute prägen sollte. Die alte Bebauung mit Wohnhäusern und Kloster und Kirche San Trinità wurde abgerissen, um Platz für die Kirche, den Neubau der Zollstation und das Konventsgebäude der Somasker, die die Kirche zu betreuen hatten, zu schaffen. Diese Bauten sind wesentliche Komponenten eines einzigartigen städtebaulichen Ensembles um den Bacino. Sie sind Ergebnis einer sorgfältigen Planung durch den Senat und die venezianischen Baubehörden, die auf ein Jahrhunderte altes Wissen von Stadtbaukunst und urbanistischer Inszenierung zurückgreifen konnten.

Longhena hat mit Unterbrechungen sein ganzes Leben lang an der Errichtung der Kirche gearbeitet, die erst 1687, fünf Jahre nach seinem Tod, geweiht wurde.

1921 erhielt die Kirche den Ehrentitel einer päpstlichen Basilica minor.