Der Beschluss zum Ersatz der existierenden Kathedrale durch einen Neubau erfolgte 1557, der Kirchbau begann im November 1575 unter der Leitung der Architekten Francisco Becerra und Juan de Cigorondo. Der Bau wurde 1626 unterbrochen, der Entwurf wurde 1634 durch Juan Gómez de Trasmonte abgeändert. Unter dem neuen Bischof Juan de Palafox y Mendoza wurden die Baumaßnahmen 1640 wieder aufgenommen. Als Palafox seinen Kampf gegen die Jesuiten und den Vizekönig verlor, wurde er in das kleine Bistum Osma-Soria in Spanien versetzt. Zuvor ließ er die Kathedrale mit 1500 Arbeitern unter der Aufsicht von Pedro García Ferrer weiterbauen, auf dass die Kirchweihe am 18. April 1649 stattfinden konnte, die zugleich sein Abschied von der Diözese war. Die Fertigstellung zog sich dann noch bis 1690 hin. Den Titel einer Basilica minor erhielt die Kathedrale 1904 durch Papst Pius X. verliehen.