In Cholula wurden erste Besiedlungen ab dem 3. Jahrhundert v. Chr. nachgewiesen und von einem unbekannten Volk mit den Arbeiten an dem Quetzalcoatl gewidmeten Tempel-Pyramidenkomplex begonnen. Mehrere Jahrhunderte lang bis etwa 750 n. Chr. bauten verschiedene Völker daran, unter anderem die Olmeca-Xicalanca (nicht zu verwechseln mit den Olmeken). Später nutzten die Träger der Ñuiñe-Kultur (Chichimeken und Tolteken) die Pyramide weiter.

Die Beschreibungstafeln auf dem Ausgrabungsgelände geben an, dass die Pyramide alle 52 Jahre erweitert wurde. Die Zahl 52 hatte in den mesoamerikanischen Kulturen eine besondere Bedeutung und lässt sich in vielen Bereichen wiederfinden.

Die erste Pyramide, welche aus Lehmziegeln gebaut wurde, hatte eine Seitenlänge von 190 m und eine Höhe von ca. 34 m. Sie war genauso wie die etwa zur gleichen Zeit in 100 km Entfernung errichteten Pyramiden von Teotihuacán um 17 Grad in nordöstlicher Richtung ausgerichtet.

Die letzten (5. bis 7.) Überbauten im 8. Jahrhundert mit der Endgröße von ca. 450 × 450 m wurden im Talud-Tablero-Stil errichtet, was auf eine starke Verbindung zu den Erbauern der Teotihuacán-Anlage schließen lässt, weil dieser Baustil dort dominiert. Ab dem 8. Jh. verzeichnete die Stadt, abermals parallel zu Teotihuacán, einen drastischen Bevölkerungsrückgang von in der Blüte 100.000 Einwohnern. Das Riesenmonument wurde danach nicht mehr weitergebaut (Ende der klassischen Periode) und die Pyramide wuchs teilweise zu. (Anderweitig in der Stadt wurde in der Postklassik aber noch sakral gebaut, etwa im 12. Jahrhundert von den Tolteken).

Nach der spanischen Eroberung wurde im 16. Jahrhundert auf der Pyramidenspitze die Kirche „Iglesia de Nuestra Señora de los Remedios“ errichtet. 1804 bestimmte Alexander von Humboldt vor Ort die Höhe und geographische Position der mehrfach überbauten Anlage.[1]