Bereits im 5. und 6. Jahrhundert gab es Juden in Venedig, die von der Stadt jedoch in der Regel nur als Händler, aber nicht als Einwohner geduldet wurden. Jüdische Händler deutscher Herkunft mussten wie die übrigen Kaufleute aus dem Heiligen Römischen Reich im Fondaco dei Tedeschi wohnen, italienische Juden wohnten auf dem Festland. Zu einem ersten größeren Zustrom von Juden auf venezianisches Territorium kam es im Zuge der Pest von 1348/49, da man in Mitteleuropa den Juden die Schuld an der Seuche zuschob und sie blutig verfolgte. 1396 erhielten sie auf dem Lido, unweit von San Nicolò, ihren ersten eigenen Friedhof.[1]

Mitte des 14. Jahrhunderts befand sich die Stadt in einer prekären wirtschaftlichen Situation (vgl. Wirtschaftsgeschichte der Republik Venedig). Die Kriege gegen Verona und Genua (1350–1355) und die Folgen der Pest hatten zu einem Niedergang des Handels geführt. Der Große Rat hatte sich mit dem Problem des allgemeinen Geldmangels, der nicht nur die Staatskasse, sondern die gesamte Bevölkerung betraf, zu befassen. Eine dauerhafte Zulassung jüdischer Pfandleiher, die bereits in Mestre und Treviso tätig waren, wurde auch für Venedig erwogen. Durch deren Tätigkeit konnte neues Kapital in den Wirtschaftskreislauf fließen, und die verantwortlichen Gremien der Republik erkannten bald den Nutzen für die Republik. Man nahm also Juden auf, gab ihnen aber nur befristete Aufenthaltserlaubnis, so dass sie weiterhin zwischen Festland und Stadt hin und her pendeln mussten. Derweil waren seit etwa 1325 in den Kolonien abgegrenzte und manchmal ummauerte Judenviertel entstanden, die als Giudaiche bezeichnet wurden.

Mit der wirtschaftlichen Erholung Venedigs kam es bald wieder zu Spannungen zwischen den einzelnen sozialen Gruppen, die sich in mehr oder weniger kurzfristigen Schikanen von Seiten der Behörden niederschlugen. So mussten die Juden ihre Kleidung kennzeichnen. Ab 1397 mussten sie ein gelbes Zeichen auf ihrer Kleidung tragen, wenn sie in Venedig waren. Ähnliches galt für die Kolonien Venedigs. Ab 1496 sollten sie eine gelbe Kopfbedeckung tragen, oder ab 1497 einen schwarzen Hut. Sie durften keinen Baugrund erwerben, andererseits durften sie in Zeiten von Gefahr ihre diskriminierende Kleidung ablegen und zu ihrem Schutz bewaffnete Leibwächter unterhalten, das heißt zum Schutz des von den Christen benötigten Kapitals, das durch ihre Hände ging. Die kurzfristig wechselnden Rechtstitel wurden fortlaufend den aktuellen Bedürfnissen der Republik angepasst.

Der Zuzug von Franziskanern und Dominikanern in die Stadt machte die Situation für die Juden und die Signoria nicht einfacher. Um sich über mögliche päpstliche Repressionen wegen seiner toleranten Politik klar zu werden, gab der Doge Cristoforo Moro bei Kardinal Bessarion ein Gutachten in Auftrag, in dem dieser darlegen sollte, ob der tägliche Umgang mit Juden Christen schaden könnte. In seinem Brief von 18. Dezember 1463 erklärte der Kardinal, dass keine Gefahr für das Seelenheil der Christen bestünde und dass die Juden zu respektieren seien. Venedig konnte also mit seiner pragmatischen Politik fortfahren und den Reaktionen aus Rom unbesorgt entgegensehen.

Der für alle Beteiligten unbefriedigende Zustand von verweigerter oder gewährter, zeitlich begrenzter Zulassung wurde schließlich am 29. März 1516 durch einen Erlass, der den Juden einen festen Wohnplatz auf dem Gebiet des Gheto novo zuwies, beendet. Dabei rechnete man mit etwa 700 Familienoberhäuptern und ihren Angehörigen.[2]

Die pragmatische Haltung der Republik zu den jüdischen Einwohnern, bei der ideologische oder religiöse Motive nur eine marginale Rolle spielten und die das Verhältnis zwischen der Serenissima und der jüdischen Gemeinschaft auch in Zukunft kennzeichnen sollte, zeigt sich exemplarisch an der Gründungsgeschichte des Ghettos.

Das Gheto novo befindet sich innerhalb des Sestiere Cannaregio auf dem Gebiet einer verlassenen Gießerei. Die Erlaubnis, sich dort anzusiedeln, galt zunächst nur für die nordeuropäischen und italienischen Juden. Das Ghetto wurde jeden Abend abgeschlossen und die Tore in der Nacht bewacht, die Kosten für die Bewachung hatten die Bewohner zu tragen. Das Verfahren, bestimmte Wohngebiete in der Nacht zu schließen und zu bewachen, war in jener Zeit durchaus üblich. Für die deutschen Kaufleute wurde es im Fondaco dei Tedeschi praktiziert, venezianische Kaufleute ihrerseits wohnten im ägyptischen Alexandria in einem Distrikt, in den sie nachts und an muslimischen Feiertagen eingeschlossen wurden.

Allein die hoch angesehenen jüdischen Ärzte durften bei Bedarf das Ghetto nachts verlassen, wurden aber von Wachen kontrolliert und mussten die Namen der Patienten angeben.

1474 bestiegen Ferdinand II. von Aragonien und Isabella von Kastilien den spanischen Thron. Es begann eine blutige Judenverfolgung; eine Welle der Intoleranz verbreitete sich über das gesamte spanische Territorium, das damals bis Sardinien und Sizilien reichte. Ab 1496 beteiligte sich auch Portugal, dessen König Manuel I. ein Schwiegersohn Ferdinands und Isabellas war, an den Verfolgungen. Wer sich nicht bereit erklärte, das Land binnen kurzer Zeit zu verlassen, wurde zwangsgetauft. Diese Politik löste eine Wanderungsbewegung im gesamten Mittelmeerraum aus. Die Gruppe der jüdischen Einwanderer, die nach Umwegen über Stationen in Hafenstädten des östlichen Mittelmeers, der Levante, in Venedig ankamen, nannte man in Venedig Levantiner.

Eine weitere Einwanderungswelle wurde durch die Niederlage in der Schlacht von Agnadello von 1508 ausgelöst, bei der Venedig der Liga von Cambrai unterlegen war, und zahlreiche Juden der Terra ferma den Schutz des Stadtgebiets suchten. Auch die Bankiers aus Mestre flohen nach Venedig. Die Spannungen in der Stadt zwischen den Eingesessenen und den Flüchtlingen nahmen zu und das Wohnrecht der Juden wurde im Senat erneut diskutiert.

Pragmatisch nutzte man das wirtschaftliche Potential, das die Zuwanderer mitbrachten und fand eine Lösung. Ein dem Adligen Leonardo Minotti gehörendes angrenzendes Areal wurde zur Erweiterung des Ghettos umgewidmet, indem man dem Eigentümer hohe Mieteinnahmen versprach. 1541 wurde den Juden erlaubt, in diesem Gebiet zu leben. Das neue Ghetto mit dem Namen Gheto vecchio wurde vornehmlich von Levantinern besiedelt. Die Bezeichnung „vecchio“ (italienisch für „alt“) bezieht sich nicht auf die Judenansiedlung, sondern die Gegend hieß schon vorher, als Gießereiviertel, so.

1589 erhielten schließlich auch orientalische Juden so wie die spanischen und portugiesischen Juden und Conversos, abwertend häufig als Marranen bezeichnet, die Erlaubnis, sich im Gheto vecchio anzusiedeln.

1611 wohnten auf einem Gebiet von rund drei Hektar 5.500 Einwohner, während es im Jahr 1552 erst 900 gewesen waren. Die Wohnverhältnisse in den Ghettos waren also außerordentlich beengt, daher baute man die Häuser immer mehr in die Höhe, während die Höhe der einzelnen Stockwerke immer mehr reduziert wurde, so dass man in den Räumen kaum stehen konnte. Nach den Verlusten durch die Pest von 1630 bis 1632 verließen viele Juden die Stadt und siedelten sich in anderen Städten Italiens, beispielsweise in dem liberalen Livorno, an.

1633 entstand schließlich das gheto novissimo, in dem sich großzügige Wohnhäuser und Paläste befanden und in dem vor allem spanische und portugiesische Juden wohnten. In dieser Zeit waren die Juden in Venedig anerkannt und geschätzt, sie konnten in Padua, der venezianischen Universität, studieren. Dort unterlagen sie fast keinen Restriktionen, für sie galten die gleichen Gesetze wie für alle anderen Studenten. Nur die Studiengebühren waren für Juden erheblich höher. Nach dem Examen arbeiteten sie als Wissenschaftler oder Ärzte. In Venedig selbst entfaltete sich eine reiche jüdische Kultur.

Parallel zum Verfall der Wirtschaftskraft und der politischen Macht Venedigs kam es zu einem Niedergang des Ghettos. Nach den Verlusten durch die Pest, bei der Venedig ein Drittel seiner Bevölkerung verloren hatte, verließen viele Juden die Stadt, andererseits hielt der Zustrom von Juden an, die unter Verfolgungen in Nord- und Osteuropa zu leiden hatten.

Durch die Pest und die politischen Veränderungen im adriatischen Raum kam es zu gravierenden ökonomischen und sozialen Problemen in der Republik. Die finanzielle Belastung der Università wurde dabei immer drückender. 1641 eskalierten die Spannungen zwischen Venedig und den Türken bei ihrem Kampf um die Vorherrschaft im Mittelmeer erneut, so dass die jüdischen Kaufleute durch den Wegfall von Handelswegen und Handelspartnern schwere finanzielle Verluste hinnehmen mussten. Die Tribute an die Stadt waren kaum noch aufzubringen, und die Armut im Ghetto wurde immer drückender. Zwischen 1681 und 1686 hatte die Università 3.000.000 Dukaten zu zahlen. Der 1699 nach dem Türkenkrieg im Vertrag von Karlowitz geschlossene Friede brachte Venedig keine Vorteile, die Verschuldung wuchs und die Juden hatten bis 1700 weitere 800.000 Dukaten zu zahlen.

Gleichzeitig mit dem politischen Verfall Venedigs vermehrte sich die Zahl seiner Behörden mit ihren nicht definierten und sich überschneidenden Zuständigkeiten, die jeweils eine Flut von Verordnungen erließen und damit das Leben für die Ghettobewohner unerträglich machten. Die Frage der gerechten Verteilung der Steuerlast führte im Ghetto selbst zu Spannungen unter den Nationen.

Wegen der drohenden Zahlungsunfähigkeit der Banken wurde 1739 ein neuer Vertrag zwischen den Beteiligten geschlossen, die unterschiedlichen Abkommen mit den Nationen aufgehoben und in einen für alle drei Nationen geltenden Vertrag umgewandelt. Trotzdem war die Liquidität der Banken nicht gesichert.

Venedig, unfähig zu Reformen, reagierte auf die für die Republik bedrohliche Situation mit weiteren Repressionen gegen die jüdische Gemeinde, die jetzt nicht mehr nur durch wirtschaftliche Motive, sondern auch durch antisemitische Affekte bestimmt wurden.

Mit der Eroberung Venedigs durch Napoleon wurden die diskriminierenden Gesetze aufgehoben, die Tore des Ghettos wurden 1797 verbrannt und die Residenzpflicht aufgehoben. Jedoch erhielten die Juden alle übrigen Rechte wie alle Bürger erst mit der Gleichstellung von 1848.

Bis dahin hatten viele seiner Bewohner im Zuge des wirtschaftlichen Niedergangs die Stadt längst verlassen; das Ghetto war in einem schlechten baulichen Zustand und nur die arme Bevölkerung war zurückgeblieben. Ganze Häuserzeilen wurden abgebrochen, so dass sich das Gesicht des Ghettos erneut veränderte.

Die meisten der während des Faschismus noch im Ghetto lebenden 286 Juden wurden ab 1943 von den deutschen Besatzern Italiens deportiert und größtenteils ermordet. An die Opfer erinnern die am Campo de Gheto Novo 1980 angebrachten Reliefs des litauischen Bildhauers Arbit Blatas. Das Kunstwerk besteht aus sieben Basreliefs, die als Holocaust-Denkmal bekannt sind.[3]

Nach der fast völligen Vernichtung der jüdischen Bevölkerung kehrten Überlebende der Konzentrationslager und andere, denen die Flucht geglückt war, in das Ghetto zurück. Heute gibt es wieder eine kleine jüdische Gemeinde in ganz Venedig von rund 500 Menschen (Stand 2016), von denen nur ein kleiner Teil (etwa 30 Menschen) im Ghetto wohnt. Für die Bewohner gibt es Läden, eine koschere Fleischerei, eine Spezialbäckerei für die Herstellung von Matzen, ein Altersheim und neben den als Museum oder anderen profanen Zwecken dienenden Scole gibt es auch zwei aktive, die Schola Levantina und die Schola Ponentina (Spagnola), welche saisonweise abwechselnd genutzt werden. Daneben existieren drei historische Synagogen (Scola Grande Tedesca, Scola Canton und die Scola Italiana).

Seit 2014 verlegt der Künstler Gunter Demnig Stolpersteine in Venedig, auch im Ghettogebiet.

Das Ghetto steht unter intensivem Polizeischutz. Die Beamten haben eine eigene Wache vor Ort.