El 1502, Cristòfol Colom arribà a l'Istme de Panamà i, anys més tard, el 1510, Espanya hi inicià la colonització. Ja en el segle xvi s'hi veien els avantatges en cas de comptar amb una ruta que travessara Panamà i, el 1534, l'emperador Carles I ordenà els primers estudis topogràfics per a la construcció d'un canal per una secció de l'istme de 80 quilòmetres d'ample. No obstant això, la construcció d'aquest canal estigué per sobre de la capacitat humana i la tecnologia de l'època, i la situació política a Europa no ho facilitava.

La proposta fou suggerida una altra vegada pel científic alemany Alexander von Humboldt, i el 1819 el govern espanyol autoritzà la construcció d'un canal i la creació d'una companyia per a comprar-ho. El 1878 la companyia hi obtingué el permís per part del govern colombià, que aleshores hi controlava el territori. Les dificultats per a "excavar" davant d'una gran quantitat de terra forçà prompte a la companyia a renunciar-ne.

Així, abans de la construcció del Canal de Panamà, la ruta més ràpida en vaixell des de Nova York fins a Califòrnia era pel Cap d'Hornos, a Sud-amèrica, que resultava ser llarga i perillosa. Després de l'èxit del Canal de Suez en Egipte, els francesos estaven convençuts que aconseguirien connectar altres oceans amb no gaire entrebancs. Així, el primer esforç per portar a terme la construcció del Canal fou realitzat pels francesos al segle xix. En l'any 1878 se signà un contracte entre la Nova Magrana i el ciutadà francès Lucién Napoleone Bonaparte Wyse, per a la construcció d'un canal per Panamà; després aquest contracte fou traspassat a la companyia Universal del Canal Interoceánico, sota l'administració de Ferdinand de Lesseps. El poble francès protegí l'obra i els treballs s'iniciaren en 1882.

No obstant això, cinc anys més tard els treballs se suspengueren i la companyia es declarà en fallida. Hi havia una gran diferència entre excavar sorra a una àrea seca i planera que fer-ho removent grans quantitats de pedres en un mitjà de flora tropical. De fet, hi hagué grans ensorrades de fang, i altes taxes de mortalitat a causa de la malària, de febre groga, i d'altres malalties tropicals, les dificultats dels quals forçaren als francesos a abandonar el projecte, en un episodi que es conegué com a "Escàndols de Panamà".

El president dels Estats Units Theodore Roosevelt estava convençut que els EUA podien acabar el projecte, i reconegué que un eventual control estatunidenc del trànsit des de l'Atlàntic al Pacífic, i viceversa, seria d'una importància militar i econòmica considerable. Panamà ençà formava part de Colòmbia, de manera que Roosevelt començà les negociacions amb els colombians per a aconseguir el permís necessari. L'any 1903, mitjançant el Tractat Hay-Herran fou signat per ambdues parts, però el Senat colombià no el ratificà. En què aleshores fou, i encara ho és hui dia, una decisió polèmica, Roosevelt donà entendre als rebels panamenys que, si es rebel·laven contra Colòmbia, la marina militar americana donaria suport la causa d'independència panamenya.[1] Pensat i fet, Panamà acabà per proclamar la seua independència el 3 de novembre de 1903, i la nau USS Nashville, en aigües panamenyes, impedí qualsevol intervenció colombiana.

Quan començaren les lluites, Roosevelt ordenà a la Marina situar naus de guerra prop de la costa panamenya per a "exercicis d'entrenament". Alguns argumenten que la por d'una guerra contra els EUA obligà els colombians evitar prendre una oposició ferma contra aquest moviment d'independència. Els panamenys tornaren el favor a Roosevelt donant permís als Estats Units pel control de la Zona del Canal de Panamà el 23 de febrer de 1904 per 10 milions de dòlars, tal com estava previst al Tractat Hay-Bunau-Varilla, signat el 18 de novembre de 1903.

El primer èxit dels Estats Units fou eliminar la febre groga que abans feia morir els treballadors. Basat en les investigacions del metge cubà Juan Carlos Finlay, Walter Reed havia descobert a Cuba, durant la Guerra Hispano-Americana, que la malaltia era transmesa per mosquits. Així, vint mil treballadors francesos havien mort per la malaltia; contràriament, les noves mesures sanitàries introduïdes pel Dr. William C. Gorgas eliminaren la febre groga en 1905 i milloraren les condicions higièniques i laborals.

El primer cap d'enginyeria del projecte fou John Findlay Wallace. Perseguit per les malalties i per una mala organització, el seu treball no fou gaire bó, i acabà per dimitir-ne un any després. El segon cap d'enginyeria, John Stevens, construí la major part de la infraestructura necessària per a la construcció del canal, incloent-hi la construcció de cases per als treballadors, una construcció de xarxes ferroviàries de Panamà per a facilitar el transportament de càrrega pesant i el projecte d'un mètode eficient de removiment de les restes d'excavació per tren. El coronel George Washington Goethals el substituí en 1907 com el darrer cap d'enginyeria.

Lesseps insistia llavors a projectar un canal a nivell del mar, però els enginyers francesos no trobaven una solució al problema que causava el riu Chagres, que travessava la línia del canal diverses vegades. A més a més, en aquest riu sovint s'hi esdevenien grans inundacions a l'època de les pluges, i un canal al nivell del mar comportaria el seu drenatge total. Stevens trià finalment un sistema de canal per rescloses al seu projecte, i Goethals controlà la seua construcció al Chagres omplint-lo de terra, formant un llac artificial a Gatún. Aquest llac no tan sols proveïa aigua i energia hidroelèctrica per a operar les rescloses, sinó que també constituïa un "pont d'aigua" que cobria un terç de la distància envers l'istme. Sota la direcció de Goethals, es dividí el treball d'enginyeria del canal en la construcció de preses, rescloses i llacs en ambdós costats, i un gran treball d'excavació a la falla continental a Culebra, hui coneguda com a Falla de Gaillard. Tot i haver fet un canal amb un sistema de recloses, el volumen final excavat fou de gairebé quatre voltes el valor estimat inicialment per Lesseps.

El president nord-americà Woodrow Wilson accionà el botó d'explosió per a iniciar la construcció del dic de Gamboa el 10 d'octubre de 1913, completant d'aquesta manera la construcció del canal. Diversos treballadors de les Índies Occidentals treballaren pel canal, i la seua mortalitat oficial es xifra en el nombre de 5.609 morts.

Quan el canal entrà en activitat el 15 d'agost de 1914, era una meravella tecnològica. Una complexa sèrie de recloses hi permetia el trànsit de les millors naus. El canal fou un triomf estratègic i militar important per als Estats Units, i revolucionaren les pautes del transport marítim.

Així, els EUA feren servir el canal durant la Segona Guerra Mundial per a revitalitzar la seua flota devastada a l'Oceà Pacífic. Algunes de les millors naus que els EUA hagueren d'enviar pel canal foren portaavions, en particular l'Essex, els quals eren tan llargs que, malgrat que les rescloses podien dur-los, s'hagueren de treure els pals de llum que es trobaven a la vora del canal perquè hi pogueren passar. Les naus més llargues que poden travessar el canal es coneixen com a Panamax. Un vaixell Panamax té com a màxim les dimensions següents: 294,1 m de llarg, 32,3 m d'amplada i 12 m de calat.

El canal i la Zona del Canal de Panamà foren administrats pels Estats Units fins al 1999, quan el control fou traspassat a la República de Panamà, com estava previst al Tractat de Torrijos-Carter, signat el 7 de setembre de 1977, en el qual el president dels EUA, Jimmy Carter cedeix a les reclamacions del control dels panamenys. El tractat preveia un trànsit gradualment major sota control dels panamenys, que finalitzà cap al control total per Panamà el 31 de desembre de 1999.