Staden grundades av Johanniterordens ledare Jean Parisot de la Valette[1] den 28 mars 1566, då orden, som länge hade regerat över ön, valde att grunda en ny stad på Scebberrashalvön precis efter slutet av Maltas belägring. Detta för att förstärka ordens position på Malta. Staden planerades av Francesco Lapparelli, och många viktiga byggnader byggdes av Gerolamo Cassar.

Nästa byggnadsboom i Valletta inträffade under brittisk överhöghet. Då breddades portar, byggnader revs och byggdes om, hus breddades och allmänna institutioner öppnade. Dock skadades hela staden av bombräder under andra världskriget; bland annat förstördes stadens operahus som byggdes vid stadens entré under 1800-talet. Staden innehåller många historiska kaféer, mötesplatser, restauranger, banker, hotell och regeringsbyggnader. Det finns också allmänna parker som ger utsikt över bland annat stadens hamn.