I mitten av 1700-talet beboddes nuvarande Chicago av ursprungsbefolkningen, huvudsakligen Illini (Pottowatomi-gruppen). Första icke-nativa invånaren blev Jean Baptiste Point du Sable, möjligen från Haiti, som bosatte sig i trakten på 1770-talet. Området blev en del av USA efter Grenville-överenskommelsen med ursprungsbefolkningen 1795. År 1803 byggdes här Fort Dearborn. Under 1812 års krig brändes fortet av ursprungsbefolkningen och dess invånare dödades i en massaker.

Det tidiga 1800-talet var en period av intensiv tillströmning av bosättare till de nya delstaterna väster om Appalacherna. Illinois där Chicago ligger blev delstat i Förenta Staterna 1818. Staden Chicago grundades 12 augusti 1833 med ett invånarantal på omkring 350 personer. Den framtida storstaden Chicago grundades vid stranden av Chicagofloden, en av få naturliga hamnar på södra Michigansjön.[1] Tack vare ortens tillväxt de närmaste åren gav delstaten Illinois Chicago stadsrättigheter 4 mars 1837.

Ursprungligen flöt Chicagofloden in i Michigansjön, men allteftersom Chicago växte blev det tillåtet att tömma avloppsvatten och andra föroreningar i sjön. Detta bidrog till flera folkhälsoproblem och även problem med tyfoidfeber.[2] Från och med 1850-talet, avleddes en stor del av flödet tvärs över Chicago Portage in i Illinois och Michigan-kanalen.[3]

Stora delar av staden förstördes i Stora Chicagobranden mellan 8 och 10 oktober 1871. Staden återuppbyggdes ganska omgående efter branden som av somliga historiker ansett som startpunkten för Chicagos snabba tillväxt. Återuppbyggnaden från grunden efter den stora branden blev en magnet för unga arkitekter som så småningom utvecklade en form inom modern arkitektur, Chicagoskolan. Med Chicagoskolan introducerades skyskrapan, och de första skyskraporna byggdes i Chicago i slutet av 1800-talet, till exempel Reliance Building. Ledande arkitekter som Daniel Burnham, Frank Lloyd Wright och senare Ludwig Mies van der Rohe har ritat byggnader i Chicago. År 1973 färdigställdes den då högsta byggnaden i världen Willis Tower (då Sears Tower).

Chicago växte lavinartat som en knutpunkt för kommunikationer i Mellanvästern och gigantiskt centrum för kött- och spannmålsindustri vars råvaror levererades från prärierna väster och söder om staden. Industrierna drog till sig invandrare från olika delar av Europa, senare även från Sydstaterna, Asien och Latinamerika. I viss mån fortsätter invandringen även idag. Chicago utvecklades också till en betydande handelsstad med postorder- och varuhusföretag som Sears och Marshall Field's.

Den 1 maj 1886 bröt en generalstrejk ut i Chicago med krav på åtta timmars arbetsdag, något som kulminerade med Haymarketmassakern några dagar senare. Enligt en senare tradition så låg dessa händelser till grund för att fira arbetarrörelsens dag Första maj i stora delar av världen. År 1893 arrangerades världsutställningen World's Columbian Exposition, som sågs som ett bevis för att Chicago uppstått ur lågorna från den stora branden 1871. I samband med utställningen byggdes bland annat Art Institute of Chicago. Även Religionernas världsparlament ägde rum i Chicago 1893.

Under 1910-talet började en stor andel av USA:s afroamerikaner flytta från fattiga jordbruksområden i Amerikanska södern till nordstaternas industristäder i vad som kallas Great migration. En stor andel kom till Chicago och under första världskriget behövdes arbetskraft i fabrikerna. Segregationen bestod även i Chicago och när konkurrensen blev större utbröt svåra raskravaller, de drabbade flera städer i USA och i synnerhet Chicago under sommaren 1919 som kallas Red summer. Det har sedan skett flera mindre upplopp under de följande decennierna och framförallt 1968, när ledaren i medborgarrättsrörelsen Martin Luther King mördades.[4] Chicago rankas fortfarande (2016) högt i sammanställningar över segregationen i amerikanska städer.[5][6] I samband med Great migration skapades ett stort och viktigt samhälle som ligger till grund för jazz och blueskulturer i landet i allmänhet och staden i synnerhet.[7][8]

Under förbudstiden på 1920-talet blev Chicago synonymt med maffia framförallt i samband med att Al Capone tog kontroll över maffiaorganisationen Chicago Outfit och stridigheter med andra fraktioner.[9]

En andra världsutställning, Century of Progress, hölls 1933 för att fira Chicagos 100-årsjubileum och visa en annan sida än raskravaller och maffiakrig. Den planerades under 1920-talets högkonjunktur men invigdes mitt i depressionen. Den amerikanska presidenten såg utställningen som ett steg i vändningen med de förevisade tekniska landvinningarna och framtidstro.

Den 13 april 1992 drev stora vågor in Chicagoflodens flodbädd. En stor del av det 97 km långa nätverket av underjordiska järnvägslinjer för godstransport, som också omfattar en stor del av stadskärnan, blev översvämmade tillsammans med lägre byggnader och underjordiska gångvägar och affärer.[10]

Chicago var den största "svenskstaden" i Amerika. År 1900 bodde fler svenskar i Chicago än i Göteborg,[11] och staden räknade då 40 svenska kyrkor. Svenska inslag finns idag kvar i stadsdelen Andersonville, i norra Chicago, kring North Clark St och West Foster Ave. Här finns bland annat livsmedelsbutiker, bageri, restaurang och North Park University med rötter i svenska missionsförbundet (Evangelical Covenant Church).