In de hooglanden van Quito woonde tot in de 13e eeuw het volk van de Quitus, dat later door de uit de kuststreken afkomstige Caras werd onderworpen. Beide volken vermengden zich tot de Shyri en dat volk bleef de streek bewonen tot de komst van de Inca's in de 15e eeuw. Na de verovering door de Inca’s was Quito naast Cuzco en Cajamarca (beide in het huidige Peru) een belangrijke stad in het Incarijk. De stad werd het centrum van het rijk van keizer Atahualpa, die in een oorlog verwikkeld raakte met zijn broer Huáscar die vanuit Cuzco opereerde. Tijdens de verovering door de Spanjaarden in 1534 werd de stad tot de grond toe afgebrand, en opnieuw gesticht onder de naam Muy noble y muy leal ciudad de San Francisco de Quito (Zeer hoogstaande en zeer loyale stad van Sint Franciscus van Quito).

Quito groeide in 300 jaar tijd uit tot een stad van rond de 10.000 inwoners. Op 10 augustus 1809 ontstond in deze stad voor het eerst de roep om onafhankelijkheid van Spanje, nadat er al eerder opstanden hadden plaatsgevonden tegen het optreden van het Spaanse bestuur. In 1822 versloegen onafhankelijkheidsstrijders het Spaanse leger, en het land sloot zich vervolgens aan bij de Republiek Groot-Colombia van Simón Bolívar. In 1830 viel die republiek uit elkaar en werd Ecuador een onafhankelijke republiek. Quito werd daarvan de hoofdstad.

In de 20e eeuw kende Quito een spectaculaire groei, enerzijds door de industrialisatie en anderzijds de migratie van het platteland naar de stad. In de 21e eeuw werd de stad steeds meer een centrum van drugshandel. Dat leidde tot toenemende onveiligheid en geweld waarbij steeds meer doden vielen. Bij de presidentsverkiezingen in 2023 werden enkele presidentskandidaten vermoord.[bron?]