Secondo la mitologia Astipalea era sorella di Europa e figlia di Agenore e di Telefassa, dalla cui unione con Poseidone nacque Euripilo re dell'isola di Coo. L'isola, il cui toponimo originario significa "città antica", fu invasa dai Dori che vi trovarono una precedente colonia fenicia. In età storica fu colonia di Argo e poi di Megara. In epoca ellenistica fece parte del regno dei Tolomei d'Egitto. Fu sottomessa dai Romani e con la spartizione dell'impero romano del IV secolo passò sotto l'impero bizantino di cui seguì le sorti fino al 1204, anno in cui, in seguito agli eventi della IV crociata entrò nell'orbita della Repubblica di Venezia, diventando per più di tre secoli feudo della famiglia veneziana dei Querini[1]. Nel 1537 fu espugnata dai turchi ottomani che la tennero fino al 1912, anno in cui in seguito alla guerra italo-turca passò sotto dominio italiano insieme alle altre isole del Dodecaneso. I tedeschi la occuparono il 22 ottobre 1943 e la tennero fino alla fine della guerra, nel maggio 1945. Passò poi sotto occupazione britannica e nel marzo del 1947, per effetto del trattato di Parigi, entrò a far parte della Grecia.