I primi abitanti di Lero furono i Carii. Omero riferisce che le isole Kalinde (probabilmente Lero e Calimno) avevano partecipato alla campagna di Troia con l'invio di navi. In seguito i Dori conquistarono e colonizzarono Lero. Furono, a loro volta, scacciati da coloni di Mileto, provenienti dalla vicine coste dell'Asia minore. Quando Mileto fu conquistata dai Persiani, Lero seguì il destino della madre patria. Durante la guerra del Peloponneso Lero subì l'alterno predominio di Atene e di Sparta. Dall'epoca ellenistica fino ai nostri giorni seguì le sorti di Rodi. Passò all'Impero bizantino e nel XIII secolo fu ricompresa nello stato dei cavalieri dell'ordine di San Giovanni.

Questo stato si dissolse nel 1523 sotto i colpi degli Ottomani. Rimase sotto il dominio turco per quasi quattro secoli, ad eccezione di un breve periodo di tempo nel 1648 in cui passò sotto i Veneziani. Nel 1912, in seguito alla Guerra italo-turca, fu costituita a possedimento italiano del Dodecaneso. Nel 1937 era anche un idroscalo della Regia Aeronautica sede della 185ª Squadriglia Ricognizione sui CANT Z.501. Al 10 giugno 1940 era sede dell'84º Gruppo ricognizione (poi 84º Centro C/SAR) che era inquadrato nel Comando militare marittimo isole italiane dell'Egeo dell'Aviazione ausiliaria per la Marina con la 147ª e 185ª Squadriglia Ricognizione sui CZ 501. Munita base navale italiana comandata dal contrammiraglio Luigi Mascherpa, fu teatro di aspri combattimenti dopo l'8 settembre 1943, nella battaglia di Lero; in aggiunta il comando alleato inviò alcune migliaia di uomini, britannici ed indiani, ad appoggiare la resistenza; nonostante i bombardamenti ed i tentativi di sbarco di truppe scelte germaniche, italiani ed alleati resistettero ai tedeschi per 52 giorni prima di capitolare, molti militari italiani, soprattutto ufficiali, vennero massacrati dai tedeschi dopo la resa[1] e il contrammiraglio Mascherpa fu consegnato dai tedeschi alla RSI, che lo fucilò per la difesa di Lero. Nel 1947 fu unita allo stato greco.