L'isola di Santorini, agli inizi del 1200 venne ceduta come principato ai veneziani, diventando la sede del vescovo cattolico. Fu il veneziano Giacomo Barozzi a darle il nome attuale, per la presenza sull’isola di una cappella dedicata a Sant'Irene, situata nei pressi di una baia che faceva da porto alla flotta veneziana.[1][2] Il principato dei veneziani (Ducato di Nasso) comprese le isole di Santorino e Thira e le mantenne fino alla metà del XVI secolo. Tale principato riconosceva alle famiglie la gestione dell'isola, essendo d'importanza strategica nella Repubblica Veneta.

Ciò non fermò le incursioni ottomane: l'isola infatti fu conquistata dall'ammiraglio ottomano Piyale Paşa nel 1576, ed il ducato fu affidato dal sultano a Giuseppe Nasi. Ripresero a loro volta le incursioni veneziane, l'isola fu interessata nelle varie guerre ottomane-veneziane fino alla metà del XVIII secolo.

Dal 1768 al 1774 fu contesa all'interno della guerra tra Russi e Ottomani.[3] Il 25 marzo 1821 ebbero inizio i moti di indipendenza greca.[4]

Nel 1967 nella località di Akrotiri, gli archeologi riportarono alla luce un'antica città, quasi completamente intatta e coperta come Pompei da antiche ceneri. Il ritrovamento fu catalogato come tra i più importanti nella storia dell'archeologia. Diverse case portate alla luce presentavano un sofisticato sistema idraulico, con bagni e acque correnti che defluivano in un perfetto sistema fognario[5]. Questo sito testimonia una delle prime forme di ingegneria urbana mai scoperte nella storia.

L'eruzione sembra avere ispirato certi miti greci[6] e fornito la base o almeno l'ispirazione a Platone per la narrazione del mito di Atlantide.[7][8] Si ipotizza che la mitica isola di Atlantide possa venire identificata con Santorini.[9][10][11]