La leggenda narra che il monastero venne costruito dove esisteva la chiesetta Ermida do Restelo, nella quale il navigatore Vasco da Gama ed il suo equipaggio trascorsero in preghiera la notte precedente alla partenza per il viaggio che li portò alla scoperta della rotta per l'India, rivelatasi poi fondamentale per la storia dell'umanità. La sua costruzione iniziò nel 1502 ed ebbe termine dopo circa cento anni. La sua costruzione venne finanziata dal cinque per cento delle imposte riscosse sulla importazione delle spezie dall'India.[1]

Lo stile manuelino con il quale venne edificato si caratterizza per la mescolanza di elementi decorativi del tardo gotico e motivi del rinascimento. Fanno eccezione il portale principale e laterale, l'interno della chiesa ed il chiostro. Le cappelle della chiesa furono restaurate in stile rinascimentale nel XVI secolo e contengono i monumenti funebri di Manuele I e della sua famiglia oltre che di altri Re del Portogallo.

Appena all'interno del portale principale (occidentale) si trovano le tombe, in stile neomanuelino, del navigatore Vasco da Gama e del poeta navigatore Luís de Camões. Nella cappella del chiostro, riposano dal 1985 le spoglie dello scrittore Fernando Pessoa.

In un annesso costruito nel 1850 è ubicato il Museo de Arqueología ed il Museo della Marina situato nell'ala ovest.

Il primo progetto venne redatto dall'architetto di origine francese Diogo Boitaca, costruttore della Chiesa di Gesù di Setúbal. Boitaca lavorò all'edificio dal 1502 al 1516 seguendo i dettami architettonici del tardogotico imperanti in tutta Europa in quel periodo. Sotto la sua direzione vennero costruiti la chiesa, il chiostro, la sacrestia ed il refettorio.

Nel 1517 gli succedette Juan de Castillo (conosciuto in Portogallo come Joao de Castilho), che apportò elementi di stile rinascimentale. Juan de Castillo era di origine spagnola secondo un documento che lo dà come nativo della Biscaglia. Con Castillo il monumento si arricchisce di ornamenti rinascimentali misti a quelli dello stile manuelino. Sotto la sua direzione si copre la volta della chiesa e viene realizzato il secondo piano del chiostro.[2]

Alla morte del re Manuele I i lavori si fermarono per lungo tempo e molti anni dopo ripresero sotto la direzione dell'architetto spagnolo Diogo de Torralva che riformò, nel 1544, le ali nord e sud del chiostro superiore come da iscrizione su una pietra del manufatto. La differenza di stile con i suoi predecessori si nota soprattutto negli archi delle volte e nei fregi.