Hokkaidō era originariamente la terra del popolo Ainu. Permangono infatti le tracce della lingua ainu nel toponimo dell'isola, così come per quelli di numerose città tra cui lo stesso capoluogo Sapporo, e di parecchie specie d'alberi e d'animali (per esempio ezomatsu, ovvero il pino di Hokkaidō). L'origine degli Ainu è tuttora dibattuta; la teoria più diffusa li fa venire dal continente asiatico, probabilmente legati ai popoli mongoli.[1] Effettivamente, nel sud di Hokkaidō, degli studi archeologici hanno messo in evidenza la presenza di tribù risalenti al periodo Jōmon, probabilmente originarie dell'Asia, da 8 000 a 6 000 anni fa, i cui discendenti potrebbero essere gli Ainu.[2] Nel nord di Hokkaidō si installarono le popolazioni di Ochotsk sei o sette secoli avanti Cristo.[1]

Dal VII al XII secolo coabitavano le culture sedentarie e agricole di Ochotsk e Satsujin, che si mescolarono in alcuni luoghi. Tuttavia gli originari di Ochotsk scomparirono o furono assorbiti dai Satsujin nel XII secolo, formando infine il popolo Ainu.[1]

Lo stabilimento dei primi Giapponesi in Hokkaidō avvenne nel 1600 con decine di migliaia di pescatori, mercanti e contadini, ma nel complesso l'isola restò alquanto spopolata fino al XIX secolo, con una popolazione di 50 000 o meno abitanti. Intanto però gli immigrati giapponesi avevano superato in numero gli Ainu, che avevano cominciato a diminuire dal XVI secolo.[3][4] Hokkaidō fu a lungo chiamata Yeso, Ezo o Ezochi fino alla Restaurazione Meiji.

Poco dopo la guerra Boshin del 1868 un gruppo di fedeli di Tokugawa, comandati da Takeaki Enomoto, dichiarò l'indipendenza dell'isola sotto il nome di Repubblica di Ezo, ma la ribellione fu sedata nel maggio 1869. L'effettiva integrazione di Hokkaidō nel Giappone, all'epoca chiamato Impero giapponese, avvenne con la Restaurazione Meiji, a partire dal 1868, a causa delle preoccupazioni circa l'espansione russe in Estremo Oriente.[3] La regione fu divisa in undici province: Tokachi, Hidaka, Ishikari, Kitami, Kushiro, Nemuro, Teshio, Oshima, Shiribeshi, Iburi e Chishima per le isole Curili del sud. Nel 1882, le province di Hokkaidō si fusero per formare tre prefetture: Hakodate, Sapporo e Nemuro, le quali si unirono a loro volta nel 1886.

La commissione di colonizzazione fu creata per favorire il popolamento dell'isola, i cui abitanti aumentarono fortemente al sud e nella città di Sapporo, scelta per ospitare il governo centrale nel 1885. Dal 1875 dei soldati-coloni si stabilirono in cambio di terre al centro, a est e a nord. Nel 1900 600 000 coloni giapponesi risiedevano in Hokkaidō.[3] L'integrazione degli immigrati avvenne in tre tappe: l'instabilità della nuova società nel periodo Meiji; il radicamento e l'affermazione di un'identità locale tra il 1910 e il 1955 circa; infine una fase di delocalizzazione, come d'altronde in tutto il Giappone, e di forte urbanizzazione, a significare che i localismi si stavano facendo da parte.[5]

Durante gli anni Trenta del 1900 l'isola beneficiò della modernizzazione intensiva, della rivoluzione industriale, della nascita della risicoltura e degli aiuti economici occidentali (specialmente americani), cosicché la maggior parte del territorio era completamente occupato, eccetto le terre più ostili a nord e a est, con le grandi città tra cui Sapporo e Otaru.[3]

Dopo la Seconda guerra mondiale circa cinque milioni di coloni tornarono dalla Corea e dalla Manciuria, in modo che a partire dal 1950 la popolazione delle zone più abitate si spingesse sistematicamente nelle aree poco popolate del nord e dell'est.[3] Il 5 settembre 2018 il sud dell'isola fu colpita dal terremoto di Hokkaidō, il sesto più forte mai registrato fino a quel momento nel Paese da quando il sistema di misurazione shindo era stato introdotto nel 1949.[6] Il sisma provocò la morte di 41 persone.[7]