Panama adalah bagian koloni Spanyol di Amerika hingga tahun 1821 ketika berpisah lalu bergabung dengan Gran Colombia Simón Bolívar. Dapat dikatakan bahwa ke tingkatan tertentu, sejarah Panama telah menjadi budak geografisnya. Hal ini benar dalam sejarah awalnya dan juga sejarah terkininya.

Memang sebagian besar politik dalam negeri dan diplomasi internasional Panama pada abad ke-20 berkaitan dengan Terusan Panama. Di pertengahan abad ke-20, visi Theodore Roosevelt atas jalur laut antarsamudra mendorong usaha diplomatik AS memfasilitasi perjanjian yang akan memungkinkannya mengambil alih pengoperasian terusan itu oleh Prancis yang dimulai oleh Ferdinand de Lesseps. Pada bulan November 1903, manuver politik dan kelautan Amerika Serikat membantu sejumlah kecil pemberontak Panama berpisah dari Kolombia dalam sebuah revolusi yang nyaris tanpa pertumpahan darah. Di Ciudad de Panama, pada tanggal 3 November, pemberontak itu, diketuai oleh Manuel Amador Guerrero, mendeklarasikan Panama sebagai republik merdeka, yang segera juga diakui oleh AS. Tepat lebih dari 2 minggu setelahnya, sebuah perwakilan republik menandatangani Perjanjian Hay-Bunau Varilla yang dari situ Panama diberi hak oleh AS membangun dan mengatur Terusan Panama. Perjanjian ini memicu banyak debat masalah diplomatik antara AS dan Panama hingga penandatanganan Perjanjian Torrijos-Carter pada tahun 1977.

Pemerintah Panama melalui ketakstabilan politik dan korupsi sepanjang sejarahnya, mandat presiden terpilih diakhiri secara dini. Pada tahun 1968, Jend. Omar Efrain Torrijos mengambil alih pemerintahan negeri dan merupakan orang kuat sesungguhnya di Panama hingga kematiannya dalam sebuah musibah pesawat udara pada tahun 1981. Setelah kematian Torrijos, akhirnya kekuasaan politik terpusat di tangan Jend. Manuel Antonio Noriega. Hubungan dengan AS memburuk pada akhir tahun 1980-an. Pada bulan Desember 1989, AS menyerang Panama. Kematian seorang prajurit AS di Panama di tangan pengadang jalanan Angkatan Pertahanan Panama menjadi salah satu alasan bagi George Bush untuk mengumumkan invasi, dinamai Operasi Just Cause. Namun, menurut pemerintah Panama saat itu, kendaraan perwira itu mencoba melanggar pengadang jalanan itu yang terletak dekat lokasi militer sensitif. Serangan itu terjadi tepat sehari sebelum administrasi Terusan Panama akan diserahkan kepada Panama, menurut jadwal yang dirancang dalam Perjanjian Torrijos-Carter. Setelah serangan itu, Manuel Noriega mencari suaka ke misi diplomatik Vatikan, tetapi setelah beberapa hari ia menyerahkan diri ke militer AS. Noriega segera dibawa ke Florida di mana secara resmi ia didakwa dan ditahan oleh pemerintah federal AS. Dakwaan korupsi dan kronisme masih diungkit terhadap pemerintah oleh partai dan pers oposisi.

Di bawah Perjanjian Torrijos-Carter, pada tanggal 31 Desember 1999, AS mengembalikan semua daerah terkait terusan ke Panama. Panama juga mendapatkan kendali atas bangunan dan infrastruktur terkait terusan juga pengaturan penuh atas terusan itu.