Քաղաքը գոյություն ունի Միկենյան դարաշրջանից ի վեր (պեղումների ժամանակ հայտնաբերվել են ամրոցի պատերի մնացորդներ և թաղված իրեր, որոնք վերագրվում են այդ դարաշրջանին)։ Մ.թ.ա. 8-րդ և 7-րդ դարերում Էպիդավրոսն ունեցել է զգալի ազդեցություն. ստեղծվել են գաղութներ Էգինա, Կոս, Նիսիրոս և Տենեդոս (Բոզջաադա) կղզիներում։ Մ.թ.ա. 4-րդ դարում Էպիդավրոսի առևտրում անկում է արձանագրվել։ Մ.թ.ա. 5-րդ դարում այստեղ իշխանություն են հաստատել Պելոպոնյան պատերազմների տիրակալները, ինչի արդյունքում Էպիդավրոսը բազմիցս ենթարկվել է աթենացիների և նրանց դաշնակիցների ասպատակություններին։ Հետագայում քաղաքը մոռացության է մատնվել և պահպանել արժեքը միայն որպես նավահանգիստ։