העיר תדמור מוזכרת בטקסטים קדומים כנקודת ציון במדבר. המלך תגלת פלאסר הראשון האשורי ציין בכתובת ניצחון כי ניצח את הארמים בעיר תדמור בשנת 1110 לפנה"ס. אולם, רק במאה הראשונה לפנה"ס החלה התפתחות משמעותית בעיר, והחל בתקופה זו נתגלו ממצאים ארכאולוגיים שונים, לרבות כתובות.

המערב נחשף לעיר תדמור בשנת 41 לפנה"ס, כאשר מרקוס אנטוניוס פשט על העיר בניסיון לבזוז את אוצרותיה. זמן קצר לאחר מכן נכנסה העיר רשמית לאזור ההשפעה הרומי, לאחר דחיקת האימפריה הפרתית מהאזור. נראה כי בשלב זה לא נפגעה העצמאות של העיר והיא נותרה עצמאית עוד כמאה שנים. במאה הראשונה לספירה התחזקה השפעת רומא בעיר תדמור והתבטאה, בין היתר, בהקמת סנאט והצבת כוחות צבא לסיוע בהגנה על שיירות הסוחרים שעברו בעיר.

הקיסר אדריאנוס זכה לתהילת עולם במקורות התדמוריים והוכרז על ידי התושבים כמייסדה השני של העיר. אדריאנוס ביטל את מדיניותו של הקיסר טראיאנוס במזרח וכונן שוב יחסי שלום עם האימפריה הפרתית, מה שאיפשר לעיר תדמור ליהנות שוב משיירות הסוחרים שעברו בשטחה.

היחלשותה של האימפריה הרומית בראשית המאה השלישית, הביאה לכך שהאימפריה הסאסאנית התפשטה מערבה ואיימה על הפרובינקיות הרומיות במזרח. אחד ממנהיגי תדמור, ספטימיוס אודינטוס (אנ') (בלשון חז"ל: פפא בר נצר), המליך עצמו למלכה ומונה כנציב עליון לפרובינקיה הרומית סוריה-פיניקיה (אנ'). ספטימיוס אודינטוס השיג עם צבאו ניצחונות רבים על האימפריה הסאסאנית, עד לתבוסתו של המלך הסאסאני שאפור הראשון. כתוצאה מכך זכה הלה לתהילה רבה באימפריה הרומית ואף קיבל תואר "מתקן כל המזרח", שנשמר לקיסרים עד אז.

בשנת 267 נהרג ספטימיוס אודינטוס במהלך ריב משפחתי. בנו ירש להלכה את אביו, אך למעשה, אשתו השנייה זנוביה היא ששלטה בעיר ובצבא. זנוביה הקימה את האימפריה התדמורית. המלכה זנוביה וצבאה ניצלו את הכוח הרב שהיה בידיהם ואת חולשת האימפריה הרומית והאימפריה הסאסאנית, הכריעו בתוך שנתיים את הפרובינקיות הרומיות במזרח והכפיפו אותן לשלטון העיר תדמור.

הקיסר הרומי אורליאנוס, שהצליח לייצב את השלטון המרכזי ברומא, התפנה גם לחסל את האיום ממזרח. לאחר מספר ניצחונות צבאיים הוא כבש את תדמור והמלכה זנוביה, שניסתה להימלט, נתפסה. אורליאנוס שב לרומא כמנצח, לאחר שהשאיר חיל מצב בעיר תדמור. בדרכו חזרה, נודע לאורליאנוס כי תושבי תדמור התקוממו וחיסלו את חיל המצב. אורליאנוס שב על עקבותיו, כבש שוב את העיר והפעם הורה לחייליו להחריבה. על סופה של המלכה זנוביה לא ידוע בוודאות, אם כי לפי אחת הסברות, אורליאנוס חס על חייה בטענה שהיא יפה מכדי להיות מוצאת להורג והיא זכתה לסיים את חייה בשלווה בווילה בטיבולי.

הנוסע היהודי בנימין מטודלה ביקר בתדמור בשנת 1170 וכתב עליה: "והעיר תדמור מוקפת חומה והיא במדבר רחוקה מן היישוב ומבעלות הנזכרת ד' ימים. ובתדמור כמו אלפיים יהודים גיבורי מלחמה ונלחמים עם בני אדום ועם ערב שהם תחת ממשלת נור אל דין המלך ועוזרים לשכניהם הישמעאלים. ובראשם ר' יצחק היווני ור' נתן ור' עוזיאל".[1]