ליסבון הייתה מושבה של פטריארכיית ליסבון מאז המאה ה-4. לאחר תקופת שלטונם של הוויזיגותים בליסבון, העיר נכבשה על ידי המורים ונשארה תחת שליטה ערבית מהמאה ה-8 ועד המאה ה-12, אף שאזרחים נוצרים הורשו לחיות בליסבון ובסביבותיה. בשנת 1147 העיר נכבשה על ידי צבא שהורכב מחיילים פורטוגזיים בראשות אפונסו הראשון, מלך פורטוגל וצלבנים מצפון אירופה אשר לקחו חלק במסע הצלב השני. לאחר הכיבוש הוכתר צלבן אנגלי כבישוף של העיר, והקתדרלה נבנתה במקום בו עמד המסגד של ליסבון.

המבנה הראשון של הקתדרלה נבנה בין שנת 1147 לעשורים הראשונים של המאה ה-13 בסגנון רומנסקי. באותו זמן שרידיו של וינסנט הקדוש מסרגוסה, הקדוש הפטרון של ליסבון, הובאו לקתדרלה מדרום פורטוגל. בסוף המאה ה-13 המלך דיניש מפורטוגל הוסיף לקתדרלה קלויסטר גותי, ויורשו אפונסו הרביעי הסב את הקפלה הראשית לפנתאון מלכותי בסגנון גותי כדי שישמש אותו ואת משפחתו. ב-1498 הקימה המלכה לאונור מוויזאו את אחוות המתפללים לגברתנו הרחומה של ליסבון. האחווה הפכה למוסד צדקה קתולי אשר התפשט בערים נוספות ומילא תפקיד חשוב בפורטוגל ובמושבותיה.

רעידות אדמה היוו מאז ומתמיד בעיה לליסבון ולקתדרלה בפרט. במאה ה-14 וה-16 מספר פעמים, אך רעידת האדמה הקשה ביותר הייתה הרעידה של 1755, שבה נהרסה כליל הקפלה הראשית שהוסבה לפנתאון. הקליוסטרים וקפלות נוספות נחרבו גם הן בעקבות רעידת האדמה והשריפה שאחריה. הקתדרלה נבנתה מחדש באופן חלקי בתחילת המאה ה-20, והוענק לה המראה הנוכחי שלה כיום. בשנים האחרונות החצר המרכזית של הקלויסטר כבר נחפרה והיא מראה סימנים של התקופות הרומיות, הערביות וימי הביניים.