לפי האגדה, העיר הוקמה על קבוצה של שבע גבעות הנודעות כשבע גבעות ליסבון (פורטוגזית "Sete Colinas de Lisboa"). משערים כי העיר נוסדה בידי הפיניקים או היוונים. בהמשך, הייתה העיר חלק מהפרובינקיה הרומית לוסיטניה, אך לא הייתה העיר החשובה בה, ואמריטה אוגוסטה הייתה בירת הפרובינקיה.

בשנת 711 נכבשה העיר על ידי המורים, ובשנת 1147 נכבשה מחדש על ידי דום אפונסו הראשון מלך פורטוגל הראשון. ב-1260 הייתה לבירת פורטוגל, וב-1290 נוסדה בה אוניברסיטת ליסבון.

קהילה יהודית התקיימה בעיר כבר מהמאה ה-12, בארבעה רבעים, הגדול בהם ברובע באיישה (Baixa).[1] בשנת 1449 נערך פוגרום ביהודי העיר.[2] רבי יוסף בן אברהם חיון היה רב העיר במאה ה-15. בשנת 1492 הגיעו לפורטוגל ולעיר ליסבון בפרט עשרות אלפי יהודים מגורשי ספרד. הם נרדפו וב-1497 הוטבלו אלפים מהם בכפייה. אך העוינות כלפי היהודים שהמירו בכפייה את דתם ("אנוסים") לא פסקה ובמאי 1506, בפוגרום ליסבון נרצחו בין 3000 ל-4000 באירוע אדיר ממדים ואכזרי. באופן פורמלי עד המאה ה-19, אז היגרו לליסבון יהודים ממרוקו וגיברלטר, לא התקיימה קהילה יהודית בעיר, אף שהיו אנוסים שהמשיכו לקיים את הדת בהיחבא. כיום מעריכים שבליסבון כ-750 יהודים.

ב-26 בינואר 1531 נהרסה העיר ברעידת אדמה ונהרגו אלפים מתושביה. עם זאת, המאה ה-16 הייתה תור הזהב של האימפריה הפורטוגזית, וליסבון שגשגה, בהיותה שער לסחורות מהמזרח הרחוק, ולזהב שיובא מברזיל. ב-1 בנובמבר 1755 פקדה את העיר רעידת אדמה נוספת, בה נהרגו כ-90,000 בני אדם וכ-85% מהמבנים בעיר נהרסו. לאחר רעידת האדמה נבנתה העיר מחדש לפי תוכניותיו של ראש הממשלה סבשטיאאו דה מלו, המרקיז מפומבל.

במאה ה-20 הייתה ליסבון מוקד לשתי הפיכות: ב-1910, בה הודח מרסלו קייטאנו ומהפכת הציפורנים ב-1974.

ב-1 בדצמבר 2009 נחתמה בעיר "אמנת ליסבון", האמנה הבינלאומית מכוחה פועל כיום האיחוד האירופי.