תחילתו של המנזר בבניית בית תפילה לנזירים, כאשר במטרה "לספק תמיכה דתית ורוחנית" החליט במחצית המאה ה-15 האינפנטה אנריקה הספן שהיה נושא משרה בכיר במסדר ישו[1] לבנות, בחוף פראיה (Praia do Restelo) שבסמוך לכפר הדייגים רסטלו, קפלה קטנה לתפילות לסנטה מריה. בנוסף הורה האינפנטה לבנות מזרקת מים לשתייה ושוקת במטרה לספק מים לאדם ולבהמות. מיקום הקפלה בסמוך לשפך הנהר טז'ו היה יתרון לספינות שחיפשו מעגן בטוח ומחסה מרוחות, וגם מקום תפילה להצלחת המסע הימי. הקפלה שימשה גם עולי רגל. הרמיטג' (מנזר) רסטלו (Ermida do Restelo)(אנ') היה כבר קיים כאשר מגלה הארצות ואסקו דה גאמה ואנשיו בילו בו בתפילה את הלילה שלפני הפלגתם לגילוי הדרך להודו בשנת 1497. ואסקו דה גאמה חזר ב-1499 והביא עמו זהב וסחורות. הקפלה הפכה למקום תפילה לרוב הימאים שחלפו בנמל.

המלך מנואל הראשון הורה לבנות במקום הקפלה כנסייה חדשה (הקפלה של סנט ג'רום) ומנזר והמכלול קיבל את השם "סנטה מריה דה בלן" (Santa Maria de Belém – מרים הקדושה מבית לחם). בניית המנזר הייתה מיזם שעליו החליט מנואל הראשון זמן קצר לאחר שעלה על כס המלכות, ולפני שואסקו דה גאמה יצא למסעו ההיסטורי, במטרה להקים פנתאון למלכי פורטוגל שהאמין כי ילכו בדרכו. בפועל, הבנייה נמשכה שנים רבות (קרוב ל-100), עברה שינויים והושלמה, לצורך מימון הפרויקט הוטל מס (Vintena da Pimenta) בגובה 5% על הסחר (לא כולל תבלינים) עם אפריקה והמזרח.

המבנה תוכנן על ידי האדריכל דייגו דה בוטיקה(אנ') בסגנון שמאוחר יותר נודע בשם הסגנון המנואליני שנועד לבטא את עושרה וכוחה של פורטוגל ולפאר את המסעות הימיים שערכה. זהו עיצוב אדריכלי מצועצע ועשיר הכולל נושאים מורכבים וכולל גילופים באבן גיר של יצורים ימיים, מפלצות ים, קונכיות, אלמוגים ופרטי ספינות כגון חבלים ועוגנים, כאלו שהיו מוכרים ואלו שהתגלו במהלך מסעות ימיים.

הבעלות על המנזר הועברה ממסדר ישו לנזירים ממסדר הירונימוס (Ordem de São Jerónimo), שתפקידם היה להתפלל לעילוי נשמתו הנצחית של המלך ולספק סיוע רוחני לנווטים וימאים שיצאו מחוף הים של רסטלו לגלות את העולם. הבנייה נעצרה בשנת 1580 עם האיחוד האיברי בין ספרד לפורטוגל, מכיוון שבניית המנזר המלכותי של סן לורנצו בספרד דרשה את כל המשאבים הכספיים, ב-1604 פיליפה הראשון עשה את המנזר לאנדרטת קבורה מלכותית, אסר על כניסה למנזר – חוץ מבני משפחת המלוכה והנזירים וחידש את הבנייה. ב-1625 נבנתה כניסה חדשה לבניין. עם חידוש עצמאותה של פורטוגל ב-1640 המנזר עלה מחדש לגדולה והפך למקום קבורה לחלק מבני המשפחה המלכותית. המנזר שרד את רעידת האדמה הגדולה של 1755 אולם ננטש על ידי הנזירים ב-1833, עבר לבעלות המדינה והפך לבית תפילה לאזרחי הרובע. ב-1860 החלו עבודות שיקום. מתחם המנזר כולל מספר בניינים, קפלה שבה נמצא קברו של ואסקו דה גאמה תחת מצבה אדירה ומעוטרת ומבנה הקפלה של סנט ג'רום.

ב - 13 בדצמבר 2007 נחתמה במנזר אמנת ליסבון, אשר הניחה את הבסיס למספר רפורמות באיחוד האירופי.