לאחר שהסולטאן סולימאן המפואר הצליח לכבוש את האי רודוס מידי אבירי "מסדר יוחנן הקדוש של בית החולים בירושלים" המכונים גם ההוספיטלרים, ולהבריחם לאירופה ב־1522, קיבלו האבירים את השלטון על האי מלטה מידיו של קארל החמישי. הם ביצרו את האי והחלו להציק לטורקים בשוד ופשיטות על ספינות מוסלמיות תוך שהם מסכנים את נתיבי השיט של הטורקים לצפון אפריקה. במאי 1565 החליטה האימפריה העות'מאנית לחסל סופית את המסדר והטילה מצור על האי.

 

לאחר שהמצור הטורקי נכשל, ייסד הגראנד מאסטר (ראש המסדר), זא'ן דה לה ולט (Jean Parisot de la Valette), את העיר ביום 28 במרץ 1566, על חצי האי שיבראס שבקצהו הצפוני כבר ניצב אותה עת מבצר סנט אלמו. העיר שנקראה על שמו של לה ולט לאחר שמת ב-1568, תוכננה על ידי פרנצ'סקו לפרלי בתבנית שתי וערב, ובמרץ 1571 העתיק המסדר את מיקומו מבירגו (ויטוריוסה) אל ולטה. מרבית מבניה החשובים של העיר הוקמו בתקופת ההוספיטלרים, החל במאה ה-16 ועד כיבושו של האי על ידי נפוליאון בשנת 1798. חיילי נפוליאון בזזו את אוצרות ההוספיטלרים באופן שיטתי, אך הכיבוש הצרפתי נמשך שנתיים בלבד, ובשנת 1800 כבשו הבריטים את האי ואת העיר, ואלה היו לחלק מהאימפריה הבריטית באופן רשמי ב-1814. בתקופה זו שוב ידעה העיר תנופת פיתוח שהואצה עם פתיחתה של תעלת סואץ. העיר סבלה קשות מהפצצות הגרמנים והאיטלקים בעת המצור על האי במלחמת העולם השנייה, ועם עצמאותה של מלטה ב-21 בספטמבר 1964 הייתה לבירת המדינה.