הכנסייה הוקמה על ידי ההוספיטלרים עם הגעתם למלטה ב-1530, ושימשה ככנסייתם המרכזית עד להשלמת קון-קתדרלת יוחנן הקדוש בוולטה בשנת 1571. בעת המצור הגדול על מלטה ב-1565, שימשה הרחבה שלפני הכנסייה כבית קברות, אך מאוחר יותר הוקמו במקום קפלת הקרוסיפיקס וקפלת יוסף הקדוש. הכנסייה נודעה תחילה בשם "כנסיית סאן לורנצו על הים" (San Lorenzo-a-mare), והוכרזה ככנסיית הרובע ב-1574. בין השנים 1681-1697 הוקם המבנה החדש של הכנסייה בסגנון אדריכלות הבארוק. הוא תוכנן על ידי האדריכל לורנצו גאפה (Lorenzo Gafà), שהיה אחראי, בין היתר, גם לתוכניתה של קתדרלת פאולוס הקדוש במדינה, והיא הוקדשה ב-24 באוקטובר 1723. במהלך מלחמת העולם השנייה נפגע מבנה הכנסייה מהפצצות חילות האוויר של מדינות הציר, וספג נזקים קשים במיוחד ב-16 בינואר וב-22 במרץ 1941. הפצצה אווירית נוספת ב-4 באפריל 1942 הרסה את כיפת הכנסייה, והיא חדלה מלתפקד. הנזקים תוקנו בין השנים 1949-1952.