Ces montagnes sont souvent considérées comme étant les « monts de la Lune » mentionnées par Ptolémée comme étant les sources du Nil, mais ses descriptions sont trop imprécises pour en avoir la certitude[1]. Près de 2 000 ans plus tard, elles sont aperçues par Samuel White Baker en 1864 et attirent de nombreux explorateurs comme Henry Morton Stanley en 1889. Les premières tentatives d'ascension, de 1888 à 1905, mettent en évidence les difficultés de l'approche et le caractère alpin des difficultés du Rwenzori. La première expédition « alpine » ayant recours aux techniques de l'alpinisme est conduite en 1905 par Douglas William Freshfield. La première ascension réussie du pic Margherita a été réalisée en 1906[1] par l'équipe du duc des Abruzzes, forte de onze hommes dont le photographe Vittorio Sella[2].

Une expédition scientifique menée par le Club alpin belge en 1932 fit une description très complète de ces montagnes[3].