En 1410, les communes grisonnes de Poschiavo et de Brusio, en Haute-Engadine, s'engagent envers plusieurs communes de la région de Valteline à entretenir le chemin jusqu'à Piattamala, situé à la sortie du val Poschiavo[1].

En 1429, Bondo, une commune suisse du val Bregaglia, achète un alpage appelé alp da Buond, à Barnynia in valle Minori, tandis que le col de cet alpage prend le nom du col de la Bernina[1].

À partir de 1512 le col de la Bernina prend de l'importance, avec la conquête de la Valteline par les Grisons. En effet, il s'agit de la route la plus rapide pour aller à Venise, avec laquelle les Grisons cultivent des liens d'amitié. Les premières descriptions du parcours datent de cette époque. D'après celles-ci, il faut vingt milles (environ 34 km) pour aller de Poschiavo à Pontresina. Au cours des premières décennies du XVIe siècle, les voyageurs empruntent la voie orientale du col qui passe par Pisciadel (1 478 m), habité toute l'année.

En 1526, une ambassade vénitienne s'y engage et passe le col de la Bernina les 25 et 26 décembre dans des conditions très difficiles[1].

Les passages par le col connaissent leur apogée vers le milieu du XVIe siècle, après l'ouverture par la France d'un service postal entre Coire et Aprica[1].

En 1548, pour assurer la sécurité et la rapidité des relations entre le royaume et Venise, huit agents postaux accrédités habitent dans cette région, principalement à Pontresina, Poschiavo, Tirano et Aprica[1].

L'ouverture en 1593 de la nouvelle route appelée San Marco qui relie Bergame à Morbegno, et se prolonge vers le col du Splügen, provoque le déclin du col en raison de la forte diminution du nombre de passages. Il n'est toutefois pas abandonné[1].

En 1650, des taxes sont imposées sur les châtaignes, le chanvre, le lin, le savon, le fer, le drap, la soie, le fromage et le séré, ainsi que les animaux étrangers, tels que des chevaux, des bœufs, des moutons et des chèvres[1].

Entre 1842 à 1865, une route est construite pour les carrosses sur le tracé approximatif de l'ancien passage du col[1].

De 1908 à 1910, la ligne des chemins de fer rhétiques est construite et passe à travers le col[1].

Dès les années 1960, des téléphériques et des téléskis apparaissent le long de la route du col[1].