Anciennement connue sous le nom de Kash, Shahrisabz compte parmi les villes les plus anciennes de l'Asie centrale. Elle a été fondée il y a plus de 2 700 ans. Du VIe au IVe siècle, elle faisait partie de l'empire achéménide.

Ptolémée, général d'Alexandre le Grand, y capture Bessos, le satrape de Bactriane et prétendant au trône de Perse, mettant ainsi fin à l'Empire achéménide. Alexandre le Grand passait certains hivers à Kash ; il y rencontra son épouse Roxane en 328-327 av. J.-C.

En 710, la ville a été conquise par les Arabes.

Shahrisab, la ville verte, est le nom que Tamerlan donna à l'ancienne Kash[1] où il était né le 9 avril 1336. Durant les premières années de la dynastie timouride, la ville était un lieu apprécié ; cependant, au cours de la période timouride, le centre d'activité se déplaça à Samarcande.

Selon la légende, le khan de Boukhara Abdullah Khan II aurait détruit la ville dans un accès de colère à la suite de la mort de son cheval, pour cause d'épuisement, à l'approche de la ville[réf. nécessaire].

La ville a lutté pour son autonomie lors de la domination de Boukhara. Les Russes ont aidé l'émir de Boukhara à conquérir la ville en 1870.