C'est en 1147 que la ville est reconquise par une armée composée de soldats portugais menés par le roi Alphonse Ier et de croisés européens participant à la deuxième croisade. Le croisé anglais Gilberto de Hastings fut nommé évêque de Lisbonne, le premier après la conquête de la ville sur les Maures en 1147, et occupa le siège épiscopal jusqu'à sa mort en 1166[1].

Le roi Alphonse Ier de Portugal, fondateur du Royaume de Portugal, ordonna, peu après la conquête de Lisbonne, l'édification d'une église chrétienne[2]. L'emplacement choisi pour cette nouvelle église est celui d'une ancienne mosquée, la mosquée Aljama[3]. Les vestiges archéologiques laissent penser qu'à l'emplacement de l'ancienne mosquée se trouvait une église wisigothique, et même avant cet édifice, un forum romain[4].

Depuis le commencement de sa construction en 1147, le bâtiment a subi plusieurs modifications et a survécu à plusieurs tremblements de terre qui l'ont ébranlé entre les XVIe et XVIIIe siècles. Il conserve en particulier ses tours romanes du XIIe siècle et constitue aujourd'hui la plus ancienne église de la ville.

À la gauche de l'entrée, se trouve une chapelle, la capela franciscana (chapelle franciscaine) qui abrite les fonts baptismaux ayant servi au baptême, en 1195, d'Antoine de Padoue[5]. Cette chapelle est décorée avec des azulejos qui représentent saint Antoine. Dans la chapelle adjacente se trouve une crèche de Noël baroque faite de liège, de bois et de terre cuite exécutée par le sculpteur Joaquim Machado de Castro[6]. António Vieira fut également baptisé dans cette cathédrale.

Le premier bâtiment fut terminé vers 1150 et s'est développé, durant les premières décennies du XIIIe siècle, dans un style plutôt roman. À la fin du XIIIe siècle, Denis Ier fit construire un cloître gothique, le claustro dionisino. Un riche Lisboète, Bartolomeu Joanes, fit ajouter une chapelle funéraire à son nom, la capela Bartolomeu Joanes[7]. Le successeur du roi Denis Ier, Alphonse IV, fit construire un nouveau dosseret avec un déambulatoire pour le panthéon familial[8].

L'église fut élevée au rang de cathédrale par Jean Ier en 1393[9].

Dans la chapelle de Santo Ildefonso, on peut voir le sarcophage sculpté, datant du XIVe siècle, de Lopo Fernandes Pacheco, compagnon d'armes du roi Alphonse IV, et de son épouse Maria Vilalobos. Lopo Fernandes Pacheco y est représenté tenant une épée et son épouse avec un livre de prières entre les mains, avec des chiens à leurs pieds. Dans la chapelle adjacente se trouvent les tombes du roi Alphonse IV et de la reine Béatrice de Castille.

Pendant l'Époque moderne, l'architecture et la décoration du bâtiment furent enrichies, comme en témoigne la sacristie, mais la grande partie de ces œuvres ont été supprimées pendant les deux campagnes de restauration dans la première moitié du XXe siècle, dont l'objectif était de préserver l'atmosphère médiévale du bâtiment[10].

Le 15 août 1498, la reine Éléonore de Viseu fonda, avec l'aide du roi Manuel Ier, la première Misericórdia de Lisbonne dans une des chapelles du cloître de la cathédrale, la chapelle de Nossa Senhora da Piedade[11]. La Santa Casa de Misericórdia est un établissement de santé catholique qui s'est développé ultérieurement dans toutes les grandes villes. Les Santas Casas ont joué un rôle très important au Portugal et dans ses colonies.

La capitale portugaise a toujours souffert des tremblements de terre, un important problème pour le patrimoine lisboète et la cathédrale s'est progressivement dégradée à chaque tremblement de terre. Entre les XIVe et XVIe siècles, la ville en a connu plusieurs, mais le plus catastrophique fut le celui de 1755, qui détruisit la capitale[12] et endommagea sérieusement la Sé, plus particulièrement, la chapelle principale gothique avec le Panthéon royal.

Les cloîtres et la plupart des chapelles furent également détruites par le séisme et les incendies qui ont suivi. La cathédrale fut partiellement reconstruite ; ces dernières années, la cour centrale du cloître a été excavée et on peut désormais y apercevoir des vestiges des périodes romaine, arabe et médiévale.