Giacomo Francon vuonna 1597 tekemä kartta Astypálaiasta.

Kreikkalaisessa mytologiassa Astypalaia oli Foiniksin ja Perimeden tytär.[1] Hän synnytti kaksi poikaa suhteesta, jossa Poseidon astui hänet siivekkään kalahäntäisen leopardin hahmossa. Pojat olivat Ankaios,[2] josta tuli Samoksen kuningas ja Eurypylos,[3] josta tuli Kosin kuningas.[4] Astypalaian katsottiin saaneen nimensä poikien äidistä Astypalaiasta.

Saari asutettiin jo esihistoriallisena aikana. Kaivaukset ovat osoittaneet ensimmäisten asukkaiden olleen foinikialaisia ja kaarialaiset. Myöhemmin saarta ovat asuttaneet minolaiset, mykeneläiset ja megaralaiset. Antiikin aikana saari tunnettiin myös nimillä Pyrrha, Pylaia, Theon Trapeza ja Ikhthyoessa.[5] Se luettiin alun perin osaksi Kykladien saariryhmää, tai joskus myös Sporadeihin. Saaren poliksen eli kaupunkivaltion Astypalaian kaupunkikeskus sijaitsi nykyisen Chóran kylän paikalla.[6]

Bysantin aikana saari kuului Egean liittoon. Venetsialaiset ottivat saaren haltuunsa vuonna 1207, ja pitivät valtaa vuoteen 1522 asti. Venetsian vallan aikana saari tunnettiin nimimuodoissa Astropalia ja Stampalia.

Saari osallistui Kreikan vapaussotaan (1821–1829), mutta jäi Turkin hallitsemaksi. Kerrotaan, että kun Kreikan ja Turkin raja vedettiin vuonna 1830, Astypálaia jäi epätarkan kartan vuoksi vahingossa Turkin puolelle. Tämän seurauksena se joutui erilleen muista Kykladeista ja päätyi osasi Dodekanesiaa. Italia valtasi saaren vuonna 1912. Saari liitettiin Kreikkaan toisen maailmansodan jälkeen vuonna 1948.[5][7]