Kreikkalaisessa mytologiassa Mykonos oli Zeuksen ja giganttien välisen taistelun tapahtumapaikka, ja saari nimettiin Apollonin pojanpojan Mykonsin mukaan. Erään tarun mukaan saaren kalliot ovat Poseidonin ja Herakleen surmaamien jättiläisten kivettyneitä ruumiita.

Ensimmäiset merkit asutuksesta Mýkonoksella ovat peräisin neoliittiselta kaudelta noin 5100–4500 eaa. Fteliássa[1] sekä Mavrospiliássa. 1000-luvun alussa eaa. joonialaiset asuttivat saaren. Saaren antiikin aikaisen poliksen eli kaupunkivaltion Mykonoksen kaupunkikeskus sijoitetaan nykyisen Mýkonoksen kaupungin paikalle.[2]

Mykonos kehittyi läheisen, silloin tiheään asutun Deloksen saaren vanavedessä. Persialaissotien aikana Mykonos oli aluksi persialaisten puolella, mutta liittyi Ateenan puolelle Persian laivaston hävittyä Salamiin meritaistelussa vuonna 480 eaa. Myöhemmin se kuului Ateenan johtamaan Deloksen meriliittoon. Aleksanteri Suuren aikaan Mykonos oli kehittynyt merenkulussa ja maataloustuotteiden viennissä, ja Rooman valtakuntaan kuuluessaan saarelaiset nauttivat suorastaan vauraudesta, kunnes 88 eaa. Vähän-Aasian kuningas Mithridates VI valloitti Egeanmereen kuuluvat alueet.

 

Mýkonoksen kaupungin ”Pikku Venetsiaa”.

1200-luvulla Mýkonos liitettiin Náxoksen herttuakuntaan ja myöhemmin Venetsiaan kuuluneeseen Tínoksen lääniin. 1400-luvulla saari oli Venetsian alusmaana, kunnes osmanit valloittivat sen vuonna 1537.[3] Osmanien valtakaudella tuhansia saarelaisia kaapattiin orjiksi. Saari kuitenkin menestyi taloudellisesti ja sillä oli suuri kauppalaivasto. Kreikan vapaussodan aikaan 1820-luvulla Mýkonoksen sankarihahmoksi nousi Mandó Mavrogénous, joka muun muassa rahoitti vallankumousta ja organisoi ihmiset kapinaan turkkilaisia vastaan vuonna 1822.[3] Kreikan itsenäistymisen jälkeen saaren talous romahti ja se menetti laivastonsa. Vähitellen talous saatiin kuitenkin rakennettua ennalleen.